乳果糖糖苷衍生物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术提供式(I)表示的化合物、其制备方法及其用途。式(I)化合物在结肠菌群的作用下在结肠释放出活性药物，具有结肠定位释药的作用，可以用于炎症性疾病的预防或治疗。

Lactofructose glycoside derivatives, their preparation methods and Applications

The compound represented by formula (I), the preparation method and the use thereof are provided. Formula (I) compounds release active drugs in the colon under the action of colonic flora. They have the function of colon-specific drug release and can be used for the prevention or treatment of inflammatory diseases.

【技术实现步骤摘要】
乳果糖糖苷衍生物、其制备方法及其用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种具有结肠定位输送和释放作用的乳果糖糖苷衍生物、其制备方法及其用途。
技术介绍
大部分的口服药物主要经上消化道(胃、小肠)吸收而进入体循环发挥治疗作用。对于消化道下端(盲肠、结肠、直肠)存在的疾病，药物很难直接到达病变部位，而是仅仅依靠系统循环的药物浓度发挥药效作用。这类结肠疾病包括炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克雷恩病等)、肠道感染(阿米巴肠病)，肠癌(结肠癌、直肠癌)，肠易激综合征、慢性便秘等等。对于这些疾病的治疗，目前采用的常用药物比如糖皮质激素、非甾体消炎药、免疫调节剂、单克隆抗体、广谱细胞毒药物等大部分采用口服或注射给药，通过药物全身系统暴露量来治疗局部疾病。其显而易见的缺点是局部达到药物治疗浓度时所产生的不必要的全身副作用，比如对于溃疡性结肠炎的治疗，使用糖皮质激素治疗时对下丘脑-垂体-肾上腺产生影响，使用免疫调节剂时导致全身免疫功能异常和紊乱。最理想的给药方式是结肠局部给药，其可以提高局部药物浓度，避免或减少药物的系统暴露量，从而减少全身副作用。为了解决上述问题，研究人员提供了不同的结肠靶向药物解决方案，比如巴柳氮通过结肠菌群偶氮还原酶释放出活性药物5-氨基水杨酸发挥抗炎作用。美沙拉秦灌肠液、布地奈德灌肠液直接用于消化道末端(直肠、乙状结肠)灌肠治疗。采用各种复杂制剂技术制备的结肠靶向制剂也屡见报道。此外，也有报道采用前药技术，将活性药物与大分子载体(葡聚糖、木聚糖、环糊精等)连接，希望将药物输送到结肠后释放活性药物。具体情况请参见下列文献：中国药理学通报，(2002),18(3),328-330；解放军药学学报，(2001),17(2),62-64；CarbohydratePolymers(2017),157,1442-1450；和JournalofPharmaceuticalSciences(2001),90(12),2103-2112。此外PCT/CN2018/081138提供了一种乳果糖糖苷前药化合物。炎症性肠病(Inflammatoryboweldisease,IBD)是一种慢性易复发的炎症性疾病，在欧美发达国家发病率较高，中国近年来IBD发病率呈逐年上升趋势，已成为消化系统的常见病。IBD主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis,UC)和克罗恩病(Crohn′sdisease,CD)，其发病机制尚不明确，当前研究普遍认为与遗传基因、环境和免疫异常等因素有关：基因和环境因素诱导激活肠道免疫系统后，引发过度的炎症反应并持续进展，从而破坏肠道管壁，产生IBD的临床症状。迄今尚无彻底治愈IBD的药物上市。枸橼酸托法替布(Tofacitinibcitrate)是一种获得美国FDA和欧盟委员会批准上市的口服全身性JAK抑制剂，临床用于类风湿关节炎、银屑病性关节炎以及中度至重度溃疡性结肠炎(UC)成人患者的治疗。作为作用于全身的免疫调节剂，托法替布全身性介导的不良反应包括胆固醇增高、机会性感染率增大、嗜中性白细胞减少症、淋巴细胞减少症、淋巴瘤和固态肿瘤。因此对于治疗炎症性肠病，亟需开发一种前药化合物，不仅期望经口服给药实现在肠道，特别是在小肠下端和结肠，足够的药物暴露量从而发挥最佳临床疗效，而且期望避免全身性剂量限制和避免全身性暴露。这种前药化合物不被上消化道吸收或吸收很少，不被内源性酶降解，大部分药物能被定位输送到小肠下端或结肠，然后在小肠下端或结肠部位快速释放出活性药物，从而发挥药效治疗作用。
技术实现思路
本专利技术针对以上目的而实施，并且具体地，本专利技术公开了一种乳果糖糖苷衍生物，尤其是托法替布乳果糖糖苷化合物，其通过哺乳动物胃肠道而不被胃肠道显著吸收以及不被哺乳动物宿主内源性酶显著水解，因此这类乳果糖糖苷化合物能到达哺乳动物结肠部位，在结肠菌群的作用下在结肠释放出活性药物。其具有结肠定位释药作用，用于肠道疾病的预防或治疗。乳果糖又叫乳酮糖、乳士糖、半乳糖基果糖苷，为由半乳糖与果糖以β-1,4糖苷键结合而成的合成二糖。乳果糖具有良好的双歧杆菌增殖功能，具有调节肠道微生态平衡的功效，在医药、食品及动物饲养方面有着广泛的应用。乳果糖可以降低血氨，导泻，治疗便秘，还用于各种肝性疾病的防治，在食品方面还可以作为低热值甜味剂和功能性食品添加剂，应用广泛。但是，截至目前，关于采用乳果糖作为小分子载体来定位输送活性药物还未有报告。根据本专利技术的一个方面，本专利技术公开了一种托法替布乳果糖糖苷化合物及其药学上可接受的盐，所述托法替布乳果糖糖苷化合物由结构式(Ⅰ)表示：式(Ⅰ)结构中，表示乳果糖基通过α糖苷键或β糖苷键与托法替布分子中的吡咯氮原子连接。即，所形成的托法替布乳果糖糖苷化合物具有由结构式(Ⅲ)或(Ⅳ)表示的结构：根据本专利技术的结构式(Ⅰ)化合物可以是α糖苷键键合的化合物、β糖苷键键合的化合物，或以上两者的混合物。更具体地，本专利技术的结构式(Ⅰ)化合物为：4-{N-甲基-N'-[(3R,4R)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-α-D-呋喃果糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-{N-甲基-N'-[(3R,4R)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-呋喃果糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。结构式(Ⅰ)，其中在于与结肠菌群接触后产生式(Ⅱ)化合物或其盐。反应表示如下本专利技术结构式(I)化合物可与多种有机酸和无机酸形成药学上可接受的盐，如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯磺酸、甲苯磺酸、苯甲酸、抗坏血酸、羟萘酸、帕莫酸或水杨酸等。本专利技术结构式(I)化合物药学上可接受的无机碱衍生的盐类包括钠、钾、锂、钙、镁和铵形成的盐，药学上可接受的有机碱衍生的盐类包括葡甲胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸、氨基丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、N,N-二苄基乙二胺、吗啉、咪唑、哌嗪形成的盐。一种药物组合物，其含有权利要求1至3中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。可以将本专利技术结构式(I)化合物与药学上可接受的载体混合，制成各种口服药物组合物。结构式(I)化合物与可以被接受的如崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按常规方法即可制成片剂、丸剂、胶囊剂或多种相应的缓释剂、控释剂等固体剂型的口服药物；与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合，按相应的常规方法，即可制成为如水剂、糖浆等液体制剂型的口服药物。式(I)化合物化合物的方法，该方法包括将式(Ⅴ)化合物或其盐脱除保护基(PG)以获得式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中各个PG独立为羟基保护基。优选的PG为苯甲酰基或乙酰基。如后附实施例所证实的，本专利技术提供的结构式(Ⅰ)化合物能够通过哺乳动物胃肠道而不被胃肠道显著吸收以及不被哺乳动物宿主内源性酶显著水解，因此结构式(Ⅰ)化合物能到达哺乳动物结肠部位，在结肠菌群的作用下在结肠释放出活性药物托法替布(式Ⅱ化合物)从而发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，式(I)其中，“”表示乳果糖基通过α糖苷键或β糖苷键与苷元中的氮原子连接。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下列各项中的任一种：4-{N-甲基-N'-[(3R,4R)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-α-D-呋喃果糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-{N-甲基-N'-[(3R,4R)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-呋喃果糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。3.根据权利要求1所述的化合物的盐，式(I)化合物与有机酸和无机酸形成药学上可接受的盐，或与无机碱、有机碱衍生的盐。4.根据权利要求3所述的化合物的盐，式(I)化合物与有机酸和无机酸为：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、乙酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张善春，彭家仕，鲁晓蓉，汪贻华，包益军，杨宾，谢琼霞，
申请(专利权)人：合肥锐思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34