抗病毒化合物的合成制造技术

本发明专利技术提供了用于制备通式I的化合物的方法：

Synthesis of antiviral compounds

The present invention provides a method for preparing compounds of general formula I:

【技术实现步骤摘要】
抗病毒化合物的合成本申请为国际申请PCT/US2013/044148进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201380029806.7，申请日为2013年6月4日，专利技术名称为“抗病毒化合物的合成”)的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2012年6月5日提交的美国临时申请序列号61/655,935和2013年3月13日提交美国临时申请序列号13/800,202的优先权，将这两篇申请以全部内容通过引用并入本文中。
技术介绍
本专利技术总地涉及用于制备抗病毒化合物及其合成的中间体的有机合成方法的领域。丙肝被认为是一种特征在于肝病的慢性肝脏病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物广泛使用并且已经显示出有效性，但毒性和其他副作用限制了它们的实用性。丙肝病毒(HCV)的抑制剂对于限制HCV感染的建立和进展以及用于HCV的诊断试验中是有用的。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供了用于制备通式I的化合物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物的方法：通式(I)的化合物，也称为ledipasvir，具有化学名称：(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯。所述方法包括以下步骤：(A)在金属催化剂和碱的存在下，耦合式(i)的化合物和式(ii)的化合物以产生通式(iii)的化合物或其盐：(B)将通式(iii)的化合物去保护，以产生通式(iv)的化合物或其盐：和(C)将通式(iv)的化合物接触(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸：以产生通式I的化合物。每个PG独立地是胺保护基团。取代基Y和Z独立地选自Br和–B(OR)(OR’)。在一个实施方案中，当Y是–B(OR)(OR’)时，那么Z是Br，并且在另一个实施方案中，当Y是Br时，那么Z是–B(OR)(OR’)。取代基R和R’独立地选自由氢和直链或支链C1-8烷基，或R和R’一起表示直链或支链C1-8-亚烃基、C3-8-环亚烃基或C6-12-亚芳基组成的组中。本文中限定的任何烷基、亚烃基、环亚烃基或亚芳基可选被一个或多个选自由C1-6-烷基、-C(O)N(C1-6-烷基)2和-C(O)O(C1-6-烷基)组成的组中的取代基取代。以下描述更特定的实施方案。附图简述图1是型I的X-射线粉末衍射图，型I是下文所述的化合物30的多晶型物。图2是型II的X-射线粉末衍射图，型II是下文所述的化合物30的多晶型物。具体实施方式定义如本专利技术的说明书中所用的，以下的词语和短语通常被认为具有如下阐明的含义，除非在使用这些词语或短语的上下文中另有指明。如本文中使用的术语“烷基”是指具有所示数目的碳原子的直链或支链饱和烃。例如，(C1-C8)烷基表示包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。烷基基团可以是未取代的或可选被一个或多个本文中所述的取代基取代。术语“取代的烷基”是指：1)如上所定义的烷基基团，具有1、2、3、4或5个(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)选自以下的取代基：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、杂芳基硫、杂环基硫、巯基、烷基硫、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-杂环基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-杂环基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以可选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2；或2)如上所定义的烷基基团，被独立地选自以下的1-10个原子(例如，1、2、3、4或5个原子)中断：氧、硫和NRa，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可以可选进一步被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2；或3)如上所定义的烷基基团，其具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基并且还被如上所定义的1-10个原子(例如，1、2、3、4或5个原子)中断。术语“亚烃基”是指二价的支链或无支链的饱和烃链，在一些实施方案中，具有1至20个碳原子(例如1-10个碳原子，或1，2，3，4、5或6个碳原子)。该术语通过如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团加以举例说明。术语“低级烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价支链或无支链的饱和烃链。该术语通过如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、t-丁基、n-己基等基团加以举例说明。术语“饱和的低级烷基”是指如上所定义的具有1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的低级烷基，如以上定义的被1、2、3、4或5个原子中断的取代烷基或低级烷基基团所定义的，如以上定义的具有1、2、3、4或5个取代基并被如上定义的1、2、3、4或5个原子中断的的以上定义的取代烷基或低级烷基基团所定义的。术语“亚烃基”是指二价的支链或无支链的饱和烃链，在一些实施方案中，具有1至20个碳原子(例如1-10个碳原子，或1，2，3，4、5或6个碳原子)。该术语通过例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团加以举例说明。术语“低级亚烃基”或“亚烃基”是指二价的支链或无支链饱和烃链，在一些实施方案中，具有1，2，3，4，5或6个碳原子。术语“取代的亚烃基”是指具有对取代的烷基定义的1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上所定义的亚烃基基团。术语“芳烷基”是指共价连接亚烃基基团的芳基基团，其中芳基和亚烃基如本文中所定义。“可选取代的芳烷基”是指共价连接可选取代的亚烃基基团的可选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团通过苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等加以举例说明。术语“芳烷氧基”是指基团-O-芳烷基。“可选取代的芳烷氧基”是指共价连接可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳烷基基团。这样的芳烷基基团通过苯甲氧基、苯基乙氧基等加以举例说明。术语“烯基”是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键(例如1、2或3个碳-碳双键)的单价支链或无支链的不饱和烃基团。在一些实施方案中，烯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备通式I的化合物或其药物学上可接受盐的方法：

【技术特征摘要】
2012.06.05 US 61/655,935;2013.03.13 US 13/800,2021.一种用于制备通式I的化合物或其药物学上可接受盐的方法：包括(A)在金属催化剂和碱的存在下，耦合通式(i)的化合物和通式(ii)的化合物产生通式(iii)的化合物或其盐：(B)将通式(iii)的化合物去保护，产生通式(iv)的化合物或其盐：(C)将通式(iv)的化合物接触(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸：产生通式I的化合物；其中每个PG独立地是胺保护基团；Y和Z独立地选自Br和–B(OR)(OR’)，其中，当Y是–B(OR)(OR’)时，那么Z是Br，和当Y是Br时，那么Z是–B(OR)(OR’)；和R和R’独立地选自由氢和直链或支链C1-8烷基组成的组中，或R和R’一起表示直链或支链C1-8-亚烃基，C3-8环亚烃基或C6-12-亚芳基，其中任何烷基、亚烃基、环亚烃基或亚芳基可选被一个或多个选自由C1-6-烷基、-C(O)N(C1-6-烷基)2和-C(O)O(C1-6-烷基)组成的组中的取代基取代。2.根据权利要求1所述的方法，其中Y是–B(OR)(OR’)且Z是Br。3.根据权利要求2所述的方法，进一步包括原位产生通式(i)的化合物的步骤，包括在第二种碱的存在下，将通式(a)的化合物按序地接触钯源，然后接触包含部分的硼化剂，藉此原位形成通式(i)的化合物，并且X是选自Cl、Br和I的卤化物。4.根据权利要求3所述的方法，其中在一个坩埚中按序进行通式(i)的化合物的原位产生的步骤和步骤(A)。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述硼化剂选自双(频哪醇)二硼和双(新戊二醇)二硼。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述硼化剂是双(频哪醇)二硼。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述硼化剂是双(新戊二醇)二硼。8.根据权利要求4所述的方法，其中X是Br，且PG是叔-丁氧基羰基。9.根据权利要求2所述的方法，其中所述金属催化剂是Pd(0)或Pd(II)化合物。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述金属催化剂是PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述金属催化剂是Pd(OAc)2/2-二环己基膦基-2’-甲基联苯。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述金属催化剂是二氯[1,1’-双(联苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物。13.根据权利要求3所述的方法，其中所述第二种碱是丙酸盐。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述丙酸盐是丙酸钾。15.一种用于制备通式I的化合物或其药物学上可接受盐的方法：包括(1)在丙酸钾的存在下，将通式(a’)的化合物按序地接触催化有效量的PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2和双...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·威廉·斯科特，贾斯汀·菲利普·维塔莱，肯尼斯·斯坦利·马修斯，马丁·杰拉德·特里斯克，亚历山德拉·弗姆拉，杰瑞德·韦恩·埃文斯，
申请(专利权)人：吉利德制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US