The invention discloses a method for synthesizing zidovudine 1,2,3 three triazole compounds, which belongs to the technical field of the synthesis of antibacterial activity of drugs. Key points of the technical scheme of the invention is: a method for the synthesis of zidovudine 1,2,3 three triazole compounds, the synthesis route for:
【技术实现步骤摘要】
一种齐多夫定-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法
本专利技术属于具有抗菌活性药物的合成
，具体涉及一种齐多夫定-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法。
技术介绍
叶酸是在细胞代谢中提供一碳单位的转移，是胸苷、嘌呤、一些氨基酸和泛酸合成的重要辅助因子。高等真核生物可以通过细胞膜上叶酸转移蛋白从食物中获得叶酸和叶酸多聚谷氨酸，而细菌等原核生物和一些低等真核生物则需要自身合成获得叶酸，来参与细胞DNA合成，促进细胞的分裂与成熟。当叶酸缺乏时，DNA合成缓慢，直接导致细菌的核酸和蛋白质的合成减少，最终导致细菌生长停滞及死亡。微生物中叶酸生物合成酶在哺乳动物中并不存在，因此这些酶可以作为抗细菌感染的优秀药物靶标。目前，通过研究及总结叶酸合成途径中可利用的酶的结构及机制信息，发现二氢叶酸合成酶(dihydropteroatesynthase,DHPS)和二氢叶酸还原酶(dihydrofolatereductase,DHFR)是细菌存活所必需的酶。这两种酶的氨基酸序列在细菌和哺乳动物间存在显著差异，同源性小于30％，并且在细菌和哺乳动物间的活性部位有极大不同。因此，DHPS和DHFR是细菌感染临床治疗的重要靶标。三唑类化合物具有生物活性高和对人体细胞毒性小等优点，其药用价值越来越受到关注，经常被作为有效官能团引入多肽、DNA、RNA和糖类化合物中。近年来研究发现，许多含三唑环衍生物对HIV-TR和羊毛甾醇14α-去甲基化酶等病原体靶标具有较强的亲和性和特异性。其中1,2,3-三氮唑化合物因具有抗HIV、抗菌、抗高血糖及抗痉挛等广谱生物活性而成为目前三唑类化合物研...
【技术保护点】
一种齐多夫定‑1,2,3‑三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：(1)羟基丙醛与丙二酸在三乙胺作用下进行加热缩合反应得到化合物
【技术特征摘要】
1.一种齐多夫定-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：(1)羟基丙醛与丙二酸在三乙胺作用下进行加热缩合反应得到化合物(2)将化合物经加热脱去二氧化碳和水，并经重排后形成双键得到化合物HOH2CCH2CH＝CHCOOH；(3)将化合物HOH2CCH2CH＝CHCOOH在HY型分子筛的存在下进行分子内环化得到β-羟甲基-γ-丁内酯；(4)将β-羟甲基-γ-丁内酯在催化剂三氯化磷作用下经氯代反应得到3-氯-5-(羟甲基)四氢呋喃-2(3H)-酮；(5)将3-氯-5-(羟甲基)四氢呋喃-2(3H)-酮在氢氧化钾作用下经消去反应得到5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮；(6)将5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮经叠氮取代反应得到4-叠氮-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮；(7)将4-叠氮-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮在碘甲烷和三乙胺作用下经醚化反应得到4-叠氮-5-(二甲醚基)二氢呋喃-2(3H)-酮；(8)将4-叠氮-5-(二甲醚基)二氢呋喃-2(3H)-酮经羰基还原反应得到4-叠氮-5-(二甲醚基)二氢呋喃-2(3H)-乙酸酯；(9)将4-叠氮-5-(二甲醚基)二氢呋喃-2(3H)-乙酸酯与嘧啶环反应得到3-脱氧-3-叠氮基-5-O-甲醚基胸腺嘧啶脱氧核苷；(10)将3-脱氧-3-叠氮基-5-O-甲醚基胸腺嘧啶脱氧核苷在溴化钾作用下脱去甲基得到齐多夫定；(11)将齐多夫定与苯胺基炔类化合物发生click反应得到目标产物齐多夫定-1,2,3-三氮唑类化合物。2.根据权利要求1所述的齐多夫定-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于步骤(1)的合成过程为：将羟基丙醛和丙二酸置于反应容器中，加入分析纯甲苯，再加入三乙胺，加热至回流反应，反应完全后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，蒸除溶剂后得到化合物3.根据权利要求1所述的齐多夫定-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)的具体过程为：将化合物加入溶剂甲苯中，再滴加浓硫酸，加热至回流反应，反应装置上加分水器以及时分出反应所产生的水，反应2h后加入饱和碳酸钠溶液中和反应液，再用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，蒸除溶剂后得到化合物HOH2CCH2CH＝CHCOOH。4.根据权利要求1所述的齐多夫定-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于步骤(3)的具体过程为：将化合物HOH2CCH2CH＝CHCOOH加入到分析纯DMF中，再加入HY分子筛，加热至回流反应，反应完全后降至室温，加水并过滤反应液，滤液用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，蒸除溶剂后得到β-羟甲基-γ-丁内酯，其中化合物HOH2CCH2CH＝CHCOOH与HY分子筛的质量比为12:5，HY分子筛为沸石-HY分子筛或AlCl3-HY分子筛。5.根据权利要求1所述的齐多夫定-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于步骤(4)的具体过程为：将β-羟甲基-γ-丁内酯加入到溶剂氯仿中，再加入三氯化磷，通过氮气置换反应器中的空气，再向反应液中通入氯气，在室温条件下和光照条件下反应，蒸除溶剂后经柱层析分离提纯得到3-氯-5-(羟甲基)四氢呋喃-2(3H)-酮，其中β-羟甲基-γ-丁内酯与三氯化磷的质量比为8:1；步骤(5)的具体过程为：将3-氯-5-(羟甲基)四氢呋喃-2(3H)-酮加入到溶剂甲苯中，再加入氢氧化钾，加热至回流反应，反应5h后加压蒸除甲苯，将剩余的...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋涛，毛龙飞，李青，郝玉伟，王真真，武晓霞，徐少杰，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41
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