一种阿伐那非的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。

A preparation method of avanafil

The invention relates to a preparation method of a avanafil, characterized by 4- (3- chloro -4- methoxy benzyl amino -5-) ethoxy carbonyl methylthio pyrimidine -2- followed by hydrolysis, condensation, oxidation, substitution reaction, avanafil prepared. The method has the advantages of simple operation, easy control of product quality, high yield of reaction, high purity of product, low cost and suitability for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物制备
，具体涉及阿伐那非的制备方法。
技术介绍
阿伐那非（Avanafil,结构如式I所示），即(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺），是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5（PDEV）抑制剂，具有抑制环磷酸鸟苷的体内代谢，强化平滑肌的舒张作用，增加阴茎的血流量，帮助勃起等作用，用于预防或治疗阴茎勃起障碍（ED），且为同类药物中起效最快、副作用最小的药物。阿伐那非于2012年经美国FDA批准上市，商品名为Stendra。和WO0119802A公开了阿伐那非及其类似物的制备方法，包括下述步骤：1）4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯与3-氯-4-甲氧基苄胺发生取代反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶；2）将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶进行氧化反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰基嘧啶；3）将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇发生取代反应，得到（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶；4）将（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶进行水解反应，制得（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶；5）将（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶与2-氨基甲基嘧啶进行缩合反应，即得阿伐那非。该方法制得的两个中间体（4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶和（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶的熔点分别为85-86℃和88-90℃，存在熔点低、不易固化和纯化、产品质量难以保证等缺陷；且在步骤3）引入手性片段后再进行碱性水解，故存在手性中心消旋的风险，进而影响产品的纯度、收率和制造成本（成本高）。公开了4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶的制备方法，包括下述步骤：1）在冰冷却下，向4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（25.33g）的N,N-二甲基甲酰胺（85mL）溶液中加入3-氯-4-甲氧基苄基胺（19.62g）在N,N-二甲基甲酰胺溶液（15ml）和三乙胺（16.7ml）中的溶液；2）在室温下，搅拌该混合物20分钟，加入3-氯-4-甲氧基苄基胺（940mg），再搅拌混合物15分钟；3）再向该混合物中加入所说的胺（940mg），搅拌该混合物15分钟；4）把反应混合物倒入冰水和柠檬酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物，依次用10%柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤萃取液，通过无水硫酸钠干燥；5）在减压下蒸去溶剂，用正己烷洗涤残留物，得到4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（38.34g），熔点86℃。为此，需要研究新的阿伐那非制备方法以解决前述技术问题。前述文献公开的内容均作为本申请的技术参考。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。本专利技术的优选技术方案中，所述的水解反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶置于碱性溶液中发生水解反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶。本专利技术的优选技术方案中，所述的缩合反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶在溶剂中与缩合剂发生缩合反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶。本专利技术的优选技术方案中，所述的氧化反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶与氧化剂发生氧化反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶。本专利技术的优选技术方案中，所述的取代反应为将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇在缚酸剂的作用下发生取代反应，制得阿伐那非。本专利技术的优选技术方案中，水解反应中组成碱性溶液的碱性物质选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的任一种或其组合，优选为氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，水解反应温度为20-100℃，优选为30-80℃。本专利技术的优选技术方案中，缩合反应中的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺的任一种或其组合，优选为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，缩合反应中的4-（3-氯-4-甲基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶的投料摩尔比为1:1-1:2.5，优选为1:1.5-1:2.0。本专利技术的优选技术方案中，所述的缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）、N,N-二异丙基碳二亚胺（DIC）、1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、二氯亚砜、草酰氯中的任一种或其组合，优选为1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）。本专利技术的优选技术方案中，缩合反应中4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与缩合剂的投料摩尔比为1:1.0-1:2.0，优选为1:1.2-1:1.5。本专利技术的优选技术方案中，缩合反应温度为0-100℃，优选为10-60℃。本专利技术的优选技术方案中，所述的氧化剂选自双氧水、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、醋酸碘苯（PhI(OAc)2）中的任一种或其组合，优选为间氯过氧苯甲酸。本专利技术的优选技术方案中，4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶与氧化剂的投料摩尔比为1:1-1:5，优选为1:1-1:3。本专利技术的优选技术方案中，氧化反应温度为-20-60℃，优选为-10-10℃。本专利技术的优选技术方案中，取代反应中4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇的投料摩尔比为1:1.0-1:1.5，优选为1:1.0-1:1.3。本专利技术的优选技术方案中，所述的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任一种或其组合，优选为三乙胺或二异丙基乙胺的任一种或其组合。本专利技术的另一目的在于提供一种中间体化合物，所述中间体选自4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4‑（3‑氯‑4‑甲氧基苄基氨基）‑5‑乙氧基羰基‑2‑甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。

【技术特征摘要】
1.一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的水解反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶置于碱性溶液中发生水解反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述的缩合反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶在溶剂中与缩合剂发生缩合反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述的氧化反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶与氧化剂发生氧化反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述的取代反应为将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇在缚酸剂的作用下发生取代反应，制得阿伐那非。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，所述水解反应中组成碱性溶液的碱性物质选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的任一种或其组合，优选为氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，所述水解反应温度为20-100℃，优选为30-80℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，缩合反应中的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺的任一种或其组合，优选为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺的任一种或其组合。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，缩合反应中4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶的投料摩尔比为1:1-1:2.5，优选为1:1.5-1:2.0。
10.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：程晓峰，马良，张威，王龙，霍彩霞，黄晓霞，张洋，
申请(专利权)人：北京澳合药物研究院有限公司，北京四环制药有限公司，吉林德通医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11