一类取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及一类由如下通式I表示的具有取代喹唑啉-4-酮类结构的新型PI3Kδ抑制剂的化合物、其制备方法及其在制备预防和/或治疗与PI3Kδ相关疾病的药物中的用途，所述与PI3Kδ相关疾病包括肿瘤和炎性疾病。

Substituted quinazoline -4- ketone compound, preparation method and medical use thereof

The invention relates to a class by the following formula I has substituted compounds, novel inhibitor of PI3K delta quinazoline ketone -4- structure uses its preparation method and preparation for preventing and / or treatment associated with PI3K disease in preparation for medicine in the Delta, the delta PI3K related diseases including cancer and inflammatory diseases.

【技术实现步骤摘要】
一类取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和医药用途
本专利技术涉及一类由如下通式I表示的具有取代喹唑啉-4-酮类结构的新型PI3Kδ抑制剂的化合物、其制备方法、中间体及其在制备预防和/或治疗与PI3Kδ(磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型)相关疾病的药物中的用途，所述与PI3Kδ相关疾病包括肿瘤(B淋巴细胞恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等)和炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎)。
技术介绍
1、PI3K家族和结构特征磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是一类脂激酶。PI3K由具有调节亚基p85和催化亚基pl10组成。p85的氨基端含有SH3结构域和能与SH3结构域结合的脯氨酸富集区，其羧基端含有2个SH2结构域及1个与pl10结合的区域。PI3K的pl10亚基与蛋白激酶B具有同源性，本身既具有Ser/Thr激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。依据结构特征和底物特异性，PI3Ks可以分为三类：I型，II型和III型。I型PI3Ks是一类杂二聚体激酶，由催化亚基和调节亚基组成。这类激酶催化4,5-双磷脂酰肌醇(PIP2)形成3,4,5-三磷脂酰肌醇(PIP3)；II型PI3Ks包含三个亚型：PI3KC2α,PI3KC2β和PI3KC2γ，可以磷酸化磷脂酰肌醇(PI)形成4-磷脂酰肌醇(PIP)。这类激酶不需要调节亚基而发挥作用，主要参与膜运输和受体内化；III型PI3Ks仅包括一个亚型：分拣蛋白34，可以磷酸化磷脂酰肌醇(PI)形成3-磷脂酰肌醇。分拣蛋白34在内吞作用和囊泡运输中发挥重要作用。由于一类PI3Ks被研究得最为广泛，所以通常所说的PI3Ks一般指I型PI3Ks。依据调节亚基和上游调节信号的不同，I型PI3Ks进一步分为两类：IA和IB。IA类PI3Ks由调节亚基p85和催化亚基p110组成，包括PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ三个亚型。调节亚基p85与各种受体络氨酸激酶结合从而激活催化亚基p110；p110也可以直接与Ras结合而活化。IB仅包含一个亚型：PI3Kγ，由调节亚基p101和催化亚基p110组成。PI3Kγ由G蛋白偶联受体激活。2、PI3K信号通路、亚型分布及PI3K与疾病的治疗Akt/蛋白激酶B(PKB)是PI3K下游最重要的信号分子，当接受来自酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的信号后，PI3K的p85调节亚基即被募集到临近质膜的部位，pl10亚基通过与p85亚基结合把底物磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸肌醇(PIP3)。PI(3,4,5)P3可以和蛋自激酶B(PKB-Akt)的N端PH结构域结合，使Akt从细胞质转移到细胞膜上，并在3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)的辅助下，通过使Akt蛋白上的苏氨酸磷酸化位点(Thr308，由PDK1激活)和丝氨酸磷酸化位点(Ser473，由mTORC2激活)磷酸化而使其激活。Akt的一些关键下游位点会促使细胞生长异常，是重要的治疗靶点。Akt被激活后，会抑制GSK3β，从而抑制细胞周期素D1(cyclinD1)的表达，进而引起细胞扩增。活化后的Akt还会通过磷酸化作用抑制BAD、Caspase9、FKHR等，这些都会减缓细胞凋亡。此外，Akt具有直接磷酸化抑制TSC1/2的功能，磷酸化mTORC1来促进蛋白质的合成和细胞生长。而PTEN基因编码的产物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，从而实现P13K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。PI3Kα和PI3Kβ表达分布广泛，PI3Kδ和PI3Kγ则特异性地分布于免疫细胞和造血细胞中。四种亚型的生理功能也有所不同，由于被报道的癌症患者中PI3K基因的变异均为编码p110α的基因PIK3CA的变异，因而PI3Kα被认为在肿瘤发生中起着重要的作用，PI3KP110α催化亚基(PIK3CA)是目前在人类癌症中最常见的突变激酶，PIK3CA突变率在乳腺癌中约25％，大肠癌中为32％，子宫内膜癌中为30％，大脑中为27％，胃癌中为25％，肺癌中为4％。另外PI3Kα还与胰岛素信号传导和葡萄糖代谢有关。PI3Kβ亚型可激活血小板，因此在血栓性疾病的发展中起着重要的作用；此外，PI3Kβ近年来被报道在PTEN缺失的癌症患者中起着比PI3Kα亚型还重要的作用。因此，PTEN缺失也是PI3K高度活化的一个重要方面。PI3Kδ和PI3Kγ与免疫和炎症等有密切的关系。尤其是PI3Kδ，其在B细胞的增殖、分化、迁移和存活中发挥着重要作用。PI3Kδ被发现在广泛的免疫和炎症相关细胞的募集和激活过程中起到核心作用，是治疗急性髓性白血病等血液系统恶性肿瘤的关键靶点。通过基因和药理手段，特异性地失活p110δ亚型证实了其在B细胞信号转导中的重要作用。p110δ亚型敲除或突变的小鼠显示出B细胞缺陷，主要表现在B1淋巴细胞的缺失，成熟B淋巴细胞的减少和抗体产量的不均衡。同时，p110δ的过度表达导致产生致癌的B淋巴细胞。以上研究结果证明特异性地抑制PI3Kδ可以抑制恶性B淋巴细胞的增殖而不损伤正常的造血细胞，从而特异性地、有效地治疗由B淋巴细胞病变导致的慢性淋巴性白血病。3、PI3Kδ抑制剂目前高选择性的PI3Kδ抑制剂的结构类型较为单一，主要为喹唑啉酮及其衍生物。PI3Kδ亚型在B淋巴细胞中的特异性分布和关键的信号转导作用，使得PI3Kδ成为针对B细胞介导的血液学恶性肿瘤的非常有前景的靶点。选择性的PI3Kδ抑制剂2,3-二取代的喹唑啉酮最早是由ICOS公司提出的。2001年，ICOS公司对其化合物库进行了筛选，发现了喹唑啉酮骨架对PI3Kδ的选择性抑制作用。IC87114对PI3Kδ具有较好的选择性，对二类和三类PI3Ks无抑制作用，并且对其它36中蛋白激酶也没有作用。进一步对喹唑啉酮类化合物的构效关系进行探究，衍生得到了许多不同取代的PI3Ks抑制剂。其中Gilead公司的CAL-101(GS-1101,idelalisib)对PI3Kδ显示出很高的活性和选择性。并且对PI3Ks相关激酶，如C2β,hVPS34,DNA-PK和mTOR有400-4000倍的选择性；在10μM浓度下，对其它402种蛋白激酶。CAL-101的血浆半衰期为8h；在大鼠和犬体内的口服生物利用度分别为39％和79％。2014年7月23日，FDA批准CAL-101用于慢性淋巴性白血病的治疗。本专利技术是结合PI3Kδ酶和小分子共晶设计的一类取代喹唑啉-4-酮类结构的新型PI3Kδ抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供通式I表示的具有取代喹唑啉-4-酮类结构的新型PI3Kδ抑制剂的化合物。本专利技术的另一目的是提供该类化合物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供该类化合物在制备预防和/或治疗与PI3Kδ(磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型)相关疾病的药物中的用途，所述与PI3Kδ相关疾病包括肿瘤(B淋巴细胞恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等)和炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎)。本专利技术涉及一类由如下通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：其中，R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元环烷基,取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；其中所述取代的取代基选自C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类由通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

【技术特征摘要】
1.一类由通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：其中，R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元环烷基,取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；其中所述取代的取代基选自C1-C6烷基、3-6元环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；R3为Y为S、NMe或NH；R2为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；所述取代的取代基选自C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、氰基、硝基、羟基、CONRaRb和COORc；Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C6烷基，或Ra和Rb与其相连的氮原子形成3-8元杂环基；Rc为C1-C6烷基或3-6元环烷基；n是0、1或2。2.如权利要求1所述的通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其特征在于：R1为取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；其中所述取代的取代基选自C1-C6烷基、3-6元环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基；R3为Y为S或NH；R2为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；所述取代的取代基选自C1-C6烷氧基、氰基、硝基、羟基、CONRaRb和COORc；Ra和Rb各自独立地为C1-C6烷基，或Ra和Rb与其相连的氮原子形成3-8元杂环基；Rc为C1-C6烷基或3-6元环烷基；n为0、1或2。3.如权利要求1所述的通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其特征在于：R1为取代或未取代的芳基，所述取代的取代基选自甲基、环丙基、卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；R3为R2为取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基为CONRaRb；Ra和Rb与其相连...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，蒙凌华，魏曼曼，张希，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31