【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物发现和药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及一类螺环化合物、其制备方法及用途。
技术介绍
1、冠状病毒为单链正义rna(ss-rna)病毒，可分为四个属：α、β、γ、δ，是许多家畜、宠物、野生动物包括人类疾病的重要病原体，能够引起多种急慢性疾病。冠状病毒在sars-cov-2之前有6种冠状病毒被报道感染人类。其中hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1只能引起普通的感冒。在人群中大范围传播并引起了严重症状的sars-cov、mers-cov、sars-cov-2均属于套式病毒目冠状病毒科冠状病毒属β亚型。
2、冠状病毒由结构蛋白和功能蛋白组成。结构蛋白包括核衣壳蛋白(n蛋白)、膜蛋白(m蛋白)、刺突蛋白(s蛋白)和包膜蛋白(e蛋白)，结构蛋白不仅起到保护病毒遗传物质的作用，也参与病毒的感染过程。功能蛋白在病毒的感染、基因表达、免疫逃逸等扮演重要角色。
3、冠状病毒基因组一般有6-11个开放阅读框(orf)，其中orf1ab约占整个基因组的三分之二，编码非结构蛋白(nsps)，而其余的orf编码结构蛋白和其他辅助蛋白。在宿主细胞内orf1ab基因先翻译成一个多聚蛋白体，再由3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease，3cl蛋白酶)和木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-likeprotease，pl蛋白酶)精确切割成多个功能蛋白。一部分功能蛋白参与病毒转录复制复合体(rtc)的组装，启动病毒复制。因此抑制3cl蛋白酶
4、3cl蛋白酶是由306个氨基酸组成，包含三个结构域(i，ii和iii)的同源二聚体半胱氨酸蛋白酶。结构域i和结构域ii之间his41和cys145的位置存在四个高度保守的亚位点底物结合域(催化二元组)。不同冠状病毒之间的的3cl蛋白酶结构高度保守，可以作为同源靶点开发广谱抗冠状病毒药物。此外目前没有发现人类具有同源的3cl蛋白酶，其作为靶点开发药物安全性较高。
5、本专利技术提供一类具有3cl蛋白酶抑制活性螺环化合物，可有效抑制依赖3cl蛋白酶进行蛋白复合物水解的rna病毒复制，进而用于相关疾病的预防或治疗。
技术实现思路
1、本专利技术基于3cl蛋白酶的结构特点，设计了一类螺环化合物，所述化合物可以有效抑制包括sars-cov-2在内的多种冠状病毒的3cl蛋白酶活性、化合物及其药物组合物可以用于制备冠状病毒诱发疾病的药物。专利技术人在此基础上完成了本公开。除此之外，本专利技术提供了制备所述化合物的合成方法。
2、本专利技术采用的技术方案为：
3、本专利技术涉及式i所示的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐：
4、
5、其中
6、r1选自氢、c1～c6烷基；
7、a环选自含1～6个杂原子的单环或并环，特别地选自
8、
9、r2与r3各自独立地选自h、c1～c10烷基、含1～3个卤原子的c1～c10烷基、含1～3个杂原子的c1～c10烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基取代的c1～c6烷基；特别是，r2与r3各自独立地选自h、c1～c6烷基、含1～3个卤原子的c1～c6烷基、含1～3个杂原子的c1～c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基取代的c1～c6烷基；特别是，r2与r3各自独立地选自h、c1～c4烷基、含1～3个卤原子的c1～c4烷基、含1～3个杂原子的c1～c4烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基取代的c1～c4烷基；
10、r4选自氢、c1～c6烷基、含1～3个卤原子的c1～c6烷基、含1～3个杂原子的c1～c6烷基；特别是，r4选自氢、c1～c4烷基、含1～3个卤原子的c1～c4烷基、含1～3个杂原子的c1～c4烷基；或者
11、r2与r4可以相连形成含1～4个杂原子的并环、桥环或螺环；特别地，r2与r4和与其分别相连的碳和氮原子相连形成
12、r5选自-cor6、-so2r7、喹唑啉基、c1～c6烷基取代的喹唑啉基、含1～5个卤原子的c1～c10烷基取代的喹唑啉基；
13、r6选自-cr8r9nhr10、-nr11nhr12、取代的5-10元杂芳环并3-8元杂环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳环的取代基选自含1～5个卤原子的c1～c10烷基，所述5-10元杂芳基的取代基选自取代的c6-c10芳基、c1～c6烷基，所述c6-c10芳基的取代基选自1～5个卤原子的c1～c10烷基；特别地，r6选自-cr8r9nhr10、-nr11nhr12、取代的5-7元杂芳环并3-6元杂环烷基、取代或未取代的5-7元杂芳基，所述5-7元杂芳环的取代基选自含1～3个卤原子的c1～c10烷基，所述5-7元杂芳基的取代基选自取代的c6-c10芳基、c1～c6烷基，所述c6-c10芳基的取代基选自1～3个卤原子的c1～c6烷基；
14、r7选自取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳环并3-8元杂环烷基、取代的c6-c10芳基并3-8元杂环烷基、取代的苄基，所述5-10元杂芳基的取代基选自取代的c6-c10芳基、含1～5个卤原子的c1～c10烷基，所述c6-c10芳基的取代基选自含1～5个卤原子的c1～c10烷基，苄基的取代基选自含1～5个卤原子的c1～c10烷基；特别地，r7选自取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基、取代的5-7元杂芳环并3-6元杂环烷基、取代的c6-c10芳基并3-6元杂环烷基、取代的苄基，所述5-7元杂芳基的取代基选自取代的c6-c10芳基、含1～3个卤原子的c1～c6烷基，所述c6-c10芳基的取代基选自含1～3个卤原子的c1～c6烷基，苄基的取代基选自含1～3个卤原子的c1～c6烷基；
15、r8与r9各自独立地选自氢、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、c1～c8烷氧基取代的c6-c10芳基，其中c1～c8烷氧基为未取代的或被-nr8’r9’取代，r8’r9’各自独立地为氢或c1-c6烷基；特别地，r8与r9各自独立地选自氢、c1～c4烷基、c3～c6环烷基、c1～c4烷氧基取代的c6-c10芳基，其中c1～c4烷氧基为未取代的或被-nr8’r9’取代，r8’r9’各自独立地为氢或c1-c4烷基；或者
16、r8与r9可以和与其相连的碳原子一起形成3～6元亚环烷基；
17、r10选自c1～c6烷基取代的甲酰基、含1～5个卤原子的c1～c6烷基取代的甲酰基、c3～c6环烷基取代的甲酰基、苯甲酰基、1～5个卤原子取代的苯甲酰基、c1～c6烷基取代的磺酰基、c3～c8环烷基取代的磺酰基、含1～5个卤原子的c1～c6烷基取代的磺酰基、c1～c6烷基取代的甲酰基羰基、-so2nr13r14；特别地，r10选自c1～c4烷基取代的甲酰基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I所示的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，其中
3.根据权利要求1所述的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，其中
4.根据权利要求1所述的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1所述的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，
6.根据权利要求1所述的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，
7.根据权利要求1所述的化合物，选自如下化合物，或其药学上可接受的盐：
8.根据权利要求1所述的螺环化合物的制备方法，该方法选自以下方法1-6之一：
9.一种药物组合物，其包含第一活性成分，所述第一活性成分包含选自权利要求1至7中任一项所述的螺环化合物、或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐中的一种
10.根据权利要求1-7任一项所述的螺环化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐或者根据权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物选自用于抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的药物，用于预防和/或治疗冠状病毒感染的药物。
...【技术特征摘要】
1.一种式i所示的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，其中
3.根据权利要求1所述的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，其中
4.根据权利要求1所述的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1所述的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，
6.根据权利要求1所述的螺环化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，
7.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋翔锐，张磊砢，徐志建，田广辉，张岩，李志强，张秋萌，蒋华良，肖庚富，朱维良，沈敬山，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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