【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类α2a-ar拮抗剂，具体而言，涉及一类育亨宾衍生物，及其制备方法，以及包含所述化合物的药物组合物，在制备α2a-ar拮抗剂中的用途，以及在制备治疗糖尿病药物方面的用途。
技术介绍
1、α2肾上腺素受体(alpha2-adrenergic receptor，α2-ar)属于g蛋白偶联受体(gprotein-coupled receptor，gpcr)超家族成员，对于调节儿茶酚胺信号传导非常重要。在药理学上，a2-ar又分为三个亚型：α2a-ar、α2b-ar和α2c-ar。其中α2a-ar广泛分布于中枢神经系统(central nervous system，cns)和外周组织，且以前者为主，约占cns中α2-ar的90％。α2a-ar可抑制神经元的兴奋及去甲肾上腺素和其他神经递质的释放，介导一系列重要的生理应答及药理学效应。α2a-ar的编码基因adra2a的多个多态性已被鉴定，它们可以不同的方式增加α2a-ar的表达、减少抗抑郁反应、并改变记忆和行为。
2、有研究表明，adra2a基因的一个遗传变异型与2型糖尿病(type 2diabetes,t2d)关系密切：风险等位基因rs553668携带者的胰岛β细胞中产生的过量α2a-ar会抑制胰岛素颗粒与质膜对接，导致含胰岛素的囊泡在细胞膜上的排布减少，进而影响胰岛素的释放水平(science,2010,327,217-220；n.engl.j.med.,2010,362,361-362)。后续研究证实，α2a-ar拮抗剂育亨宾可显著
3、育亨宾在临床上被用于男性勃起功能障碍的治疗，其药代动力学已得到很好的表征，常见的副作用包括头晕、焦虑、烦躁、失眠、高血压和心悸等，主要由cns中突触前α2a-ar阻滞、交感神经激活引起(efsa.j.,2013,11,3302)。尽管育亨宾在纠正胰岛素分泌缺陷方面效果明显，但常见的中枢副作用使其并不适合作为t2d治疗的候选药物，因此需对其进行结构改造优化。
4、目前，有关育亨宾的结构改造工作鲜有报道，主要集中于将16位酯基转化为酰胺，考察衍生物对α2-ar亚型的结合亲和力(j.pharmacol.exp.ther.,2002,303,979-984；bioorg.med.chem.lett.,2005,15,2758-2760；j.pharmacol.exp.ther.,2006,319,739-748)，至今尚未见新型育亨宾衍生物对α2a-ar拮抗活性及组织分布等相关工作的报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种用作α2a肾上腺素受体(α2a-ar)拮抗剂的育亨宾衍生物。
2、本专利技术的第一方面，提供式(i)所示的化合物，其氘代化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、式中，r1、r2、r3和r4各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、乙炔基、取代或未取代的以下基团：c1-c6烷基、c3-c10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、c6-c10芳基、5-7元杂芳基、其中r为以下基团：c1-c6烷基、c3-c10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、c6-c10芳基、5-7元杂芳基，x为o或nra；其中ra选自：氢、c1-c6烷基、c3-c10环烷基；
5、r5和r6各自独立地为氢、取代或未取代的以下基团：c1-c6烷基、c3-c10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、其中rb选自：c1-c6烷基、c3-c10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、c6-c10芳基、5-7元杂芳基，x为o或nrc；其中rc选自：氢、c1-c6烷基、c3-c10环烷基；
6、l1为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：c1-c6亚烷基、c3-c10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、c6-c10芳基、5-7元杂芳基、其中r为以下基团：c1-c6烷基、c3-c10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、c6-c10芳基、5-7元杂芳基，x为o或nra；其中ra选自：氢、c1-c6烷基、c3-c10环烷基；
7、r7为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：c1-c6烷氧基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基、3-7元杂环基、5-7元杂芳基、其中r为以下基团：c1-c6烷基、c3-c10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、c6-c10芳基、5-7元杂芳基，x为o或nra；其中ra为氢、c1-c6烷基、c3-c10环烷基；
8、l1、r7上间隔0～2个原子的取代基可环合为3～7元烷基环、4～7元杂烷基环、6元芳环、5～7元杂芳环；
9、以上所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、c1-c6卤代烷基(如三氟甲基)、炔基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基(如三氟甲氧基)、nrdre、其中rd和re各自独立地为氢、c1-c6烷基。
10、在另一优选例中，r1为氢、卤素、氰基、羟基、乙炔基、c1-c6烷基；
11、r2为氢、卤素、氰基、羟基、乙炔基、c1-c4烷基、其中r为取代或未取代的以下基团：c1-c4烷基，x为o、nra；其中ra为氢、c1-c4烷基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、c1-c4烷基、nrdre，其中rd和re各自独立地为氢、c1-c4烷基；
12、r3为氢、卤素、氰基、羟基、c1-c4烷基、其中r为取代或未取代的以下基团：c1-c4烷基，x为o，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、c1-c6烷基、nrdre，其中rd和re各自独立地为氢、c1-c4烷基；
13、r4为氢、卤素、氰基、羟基。
14、在另一优选例中，r1为氢、氟。
15、在另一优选例中，r2为氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、乙炔基、甲基、甲氧基。
16、在另一优选例中，r3为氢、氟、羟基、乙炔基、甲基、甲氧基。
17、在另一优选例中，r4为氢。
18、在另一优选例中，r5为氢、c1-c4烷基、其中rb为取代或未取代的以下基团：c1-c4烷基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、5-7元杂芳基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、nrdre，其中rd和re各自独立地为氢、c1-c4烷基；
19、r6为氢、c1-c4烷基、c3-c6环烷基、其中rb为取代或未取代的以下基团本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物，其氘代化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢、卤素、氰基、羟基、乙炔基、C1-C6烷基；
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为氢、C1-C4烷基、其中Rb为取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NRdRe，其中Rd和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L1为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C4亚烷基、C3-C8环烷基、含1～3个杂原子的5-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基、其中R为以下基团：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂环基、5-7元杂芳基、其中R为以下基团：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基，X为O或NRa；其中Ra为氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L1和R7构成以下式V：
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
8.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法以为原料，通过将16位羧基转化为恶二唑结构获得所述的化合物，式中，各取代基的定义如权利要求1所述。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含：
10.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或权利要求9所述的药物组合物用途，其特征在于，(ⅰ)用于制备α2A肾上腺素受体(α2A-AR)拮抗剂；或(ⅱ)用于制备治疗糖尿病的药物。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物，其氘代化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，r1为氢、卤素、氰基、羟基、乙炔基、c1-c6烷基；
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，r5为氢、c1-c4烷基、其中rb为取代或未取代的以下基团：c1-c4烷基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、5-7元杂芳基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、nrdre，其中rd和re各自独立地为氢、c1-c4烷基；
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，l1为不存在、氢、取代或未取代的以下基团：c1-c4亚烷基、c3-c8环烷基、含1～3个杂原子的5-7元杂环烷基、c6-c10芳基、5-7元杂芳基、其中r为以下基团：c1-c4烷基、c3-c6环烷基、含1～3个杂原子的4-7元杂环烷基、c6-c10芳基、5-7元杂芳基，x为o或nra；其中ra为氢、c1-c4烷基、c3-c6环烷基，其中所述取代是指基团上的氢被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、c1-c4烷基、c1-...
【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，陈祖昕，谢欣，王婧怡，刘欣安，郭世猛，陈东升，洪丰，谢银芳，方家慧，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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