【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于合成医药化工领域，具体涉及一种α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物及其合成方法和应用。
技术介绍
1、
2、邻位含有手性中心的吡啶衍生物在天然产物和活性药物中占据重要的位置，现有的合成方法并不完善，底物合成复杂，反应条件苛刻，耗能高，产率低，且常见于对吡啶2位和4位衍生物的合成，吡啶3位取代衍生物的合成较为少见，对映选择性合成3位取代的吡啶衍生物少之又少。发展一种新的方法对映选择性合成3位取代的吡啶衍生物成为迫切的科学问题。[1-3]
技术实现思路
1、本专利技术克服了现有技术中α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物制备方法中所存在的产率低，底物复杂，条件苛刻，反应耗能大等缺陷。本专利技术提供了一种α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物的合成方法，该方法具有高的原子经济性和步骤经济性、对映选择性高和非对映选择性好、底物适用性广、反应条件温和、收率高、操作简单安全等有益效果。本专利技术所制备的α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。
2、本专利技术提出了一种α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物，其结构式如式(i)所示：
3、
4、其中，
5、r1为h、卤素、烷基、芳基、硝基、烷氧基、三氟甲基、氰基、酯基、羧基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、酯基取代的苯基；
6、
7、r3，r4分别为烷基、苄基、苯基、卤素取代的苄基、烷氧基取代的苄基、烷基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、2-苯甲酸甲酯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、烯烃取代的苯基、炔烃取代的苯基、甾体、杂环取代的苯基、芳杂环取代的苯基、呋喃环、噻吩环、吲哚环、吡咯环；
8、r5为h、烷基、烷基酰基、苯基、苯甲酰基、杂环酰基、环丙酰基、苄基、苯甲酰基、卤素取代的苄基、烷氧基取代的苄基、烷基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、杂环取代的苯基、芳杂环取代的苯基。
9、优选地，
10、r1为h、f、cl、br、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、硝基、三氟甲基、氰基、酯基、羧基、苯基、卤素取代的苯基、c1-c10烷基取代的苯基、c1-c10烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、酯基取代的苯基；
11、r2为h、c1-c10烷基、苄基、苯基、卤素取代的苄基、c1-c10烷氧基取代的苄基、c1-c10烷基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、卤素取代的苯基、c1-c10烷基取代的苯基、c1-c10烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、杂环取代的苯基、芳杂环取代的苯基；
12、r3和r4分别为c1-c10烷基、苄基、苯基、卤素取代的苄基、c1-c10烷氧基取代的苄基、c1-c10烷基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、卤素取代的苯基、c1-c10烷基取代的苯基、c1-c10烷氧基取代的苯基、2-苯甲酸甲酯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、烯烃取代的苯基、炔烃取代的苯基、甾体、杂环取代的苯基、芳杂环取代的苯基、呋喃环、噻吩环、吲哚环、吡咯环；
13、r5为h、c1-c10烷基、苄基、苯基、卤素取代的苄基、c1-c10烷氧基取代的苄基、c1-c10烷基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、卤素取代的苯基、c1-c10烷基取代的苯基、c1-c10烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、杂环取代的苯基、芳杂环取代的苯基；
14、进一步优选地，
15、r1为f、cl、br；
16、r2为甲基、乙基、苄基；
17、r3、r4分别为苯基、卤素取代的苯基、c1-c10烷基取代的苯基；
18、r5为h、甲基、乙基、苄基、苯甲酰基、卤素取代的苯甲酰基、c1-c10烷基取代的苯甲酰基。
19、本专利技术中，所述“酯基、取代的酯基”包括甲酯基、乙酯基、异丙酯基、苯酯基、卤素取代的苯酯基。
20、本专利技术中，所述“杂环取代的苯基”包括三元杂环取代的苯基、四元杂环取代的苯基、五元杂环取代的苯基、六元杂环取代的苯基。
21、本专利技术中，所述“芳杂环取代的苯基”包括呋喃取代的苯基、吡啶取代的苯基、吡咯取代的苯基。
22、本专利技术中，所述“烯烃取代的苯基”包括端烯取代的苯基、取代烯烃取代的苯基。
23、本专利技术中，所述“炔烃取代的苯基”包括端炔取代的苯基、取代炔烃取代的苯基。
24、本专利技术中，所述“甾体取代的苯基”包括雄酮类甾体取代的苯基、睾酮类甾体取代的苯基、孕酮类甾体取代的苯基、肾上腺皮质类甾体取代的苯基。
25、在具体实施方案中，所述式(i)所示的α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物包括以下：
26、甲基(2s，3s)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基-3-苯基-3-(苯氨基)丙酸甲酯、甲基(2s，3s)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(苯氨基)丙酸甲酯、甲基(2s，3s)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基-3-(苯基氨基)-3-(对甲苯基)丙酸甲酯、甲基(2s，3s)-3-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基-3-(苯基氨基)丙酸甲酯、甲基(2s，3s)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基-3-苯基-3-(对甲苯氨基)丙酸甲酯、甲基(2s，3s)-3-((4-氯苯基)氨基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯、甲基(2s，3s)-3-((3-溴苯基)氨基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基-3-苯基丙酸酯、甲基(2s，3s)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3-((3-氟苯基)氨基)-2-羟基-3-苯基丙酸酯、甲基(2s，3s)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3-((3,4-二氯苯基)氨基)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯、甲基(2s，3s)-3-((4-溴苯基)氨基)-3--(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基丙酸甲酯、甲基(2s，3s)-3-((4-氯苯基)氨基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3--(3,4-二氯苯基)-2-羟基丙酸甲酯、甲基(2s，3r)-3-(苯并呋喃-2-基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2--羟基-3-(苯基氨基)丙酸甲酯、甲基(2s，3r)-2-(6-氯吡啶-3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示，
2.如权利要求1所述的α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物，其特征在于，
3.如权利要求1所述的α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物，其特征在于，其包括如下：甲基(2S，3S)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基-3-苯基-3-(苯氨基)丙酸甲酯；
4.一种α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，以式(1)所示的吡啶重氮化合物、式(2)所示的水/醇/酰胺、式(3)所示的亚胺为原料，以醋酸铑或醋酸铑和手性磷酸的混合物为催化剂，在有机溶剂中，反应得到如权利要求1所述的式(I)所示的α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物；所述反应过程如反应式(II)所示：
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃-40℃；和/或，所述反应的时间为1h–5h；和/或，所述式(1)所示的吡啶重氮化合物、式(2)所示的水/醇/酰胺、式(3)所示的亚胺的摩尔比为1.2：5：1-2.0：5：1；和/或，所述催化
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自DCM、DCE、EA、甲苯中的一种或多种；和/或，所述有机溶剂的量以底物式(3)所示的亚胺为基准，使式(3)所示的亚胺在有机溶剂中浓度范围为0.05M-0.15M。
7.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：先将所述式(3)所示亚胺、手性磷酸、Rh2(OAc)4溶于所述有机溶剂中，在25℃下，加入所述式(1)所示的重氮化合物和式(2)所示的水/醇/酰胺的有机溶剂溶液，反应得到式(I)所示的α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物。
8.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，进一步地，将反应得到的所述α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物进行分离纯化；所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:20～1:3溶液进行柱层析。
9.如权利要求1-3之任一项所述的α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物在制备抗肿瘤细胞活性药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为MG63型骨肉瘤细胞、SJSA-1型骨肉瘤细胞、U2OS型骨肉瘤细胞、SW1353型骨肉瘤细胞、MNNG/HOS型骨肉瘤细胞、HOS型骨肉瘤细胞、143B型骨肉瘤细胞中的一种或几种。
...【技术特征摘要】
1.一种α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物，其特征在于，其结构如式(i)所示，
2.如权利要求1所述的α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物，其特征在于，
3.如权利要求1所述的α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物，其特征在于，其包括如下：甲基(2s，3s)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基-3-苯基-3-(苯氨基)丙酸甲酯；
4.一种α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，以式(1)所示的吡啶重氮化合物、式(2)所示的水/醇/酰胺、式(3)所示的亚胺为原料，以醋酸铑或醋酸铑和手性磷酸的混合物为催化剂，在有机溶剂中，反应得到如权利要求1所述的式(i)所示的α-羟基/烷氧基/氨基-β-氨基吡啶衍生物；所述反应过程如反应式(ii)所示：
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃-40℃；和/或，所述反应的时间为1h–5h；和/或，所述式(1)所示的吡啶重氮化合物、式(2)所示的水/醇/酰胺、式(3)所示的亚胺的摩尔比为1.2：5：1-2.0：5：1；和/或，所述催化剂醋酸铑或醋酸铑和手性磷酸的混合物的用量以式(3)所示的亚胺为基准，为式(3)所示的亚胺的0.5mol％-2.0mol％。
【专利技术属性】
技术研发人员：刘顺英，薛建，罗正丽，黄纪晟，邓亚琦，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：
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