靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该衍生物的结构式为

Application of isatin derivatives of isatin heterozygous quinazoline compounds and in the preparation of antitumor drugs

The invention discloses a hybrid isatin isatin derivatives of quinazoline compounds and its application in the preparation of antitumor drugs. The structure of the derivative is

【技术实现步骤摘要】
靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于抗肿瘤药物的合成
，具体涉及一类新型的靛红腙杂合4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉合成的靛红衍生物，以及它们的制备方法和它们在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
癌症是人类健康的威胁因素之一，传统的抗癌药多是细胞毒类药物，这类药物在杀伤癌细胞的同时，对正常的人体组织细胞也有极大的毒副作用，为了提高药物对癌细胞作用的选择性，人们已开始关注针对关键基因、调控分子和特定细胞受体为治疗靶点的药物的研究。研究表明，当酪氨酸激酶过度活化时，细胞生长调控失去控制，死亡受阻，始终处于增殖状态，最后导致恶性肿瘤的发生。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为治疗肿瘤的新途径之一。表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的治疗中已发挥了重要的作用，其通过与ATP竞争性地与受体酪氨酸激酶结合，使酪氨酸激酶的催化活性和酪氨酸激酶自身酪氨酸残基的磷酸化受到抑制，从而阻断下游信号转导通路，进而抑制肿瘤细胞增殖，加速肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤浸润和转移。人们已经发现了一些小分子表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，如黄酮、异黄酮类、喹唑啉类、喹啉类、嘧啶类、吲哚类和吲唑类等化合物。其中，活性较高、选择性较好的一类小分子酪氨酸激酶抑制剂是4-芳氨基喹唑啉类化合物，如已上市的抗肿瘤化合物拉帕替尼(Lapatinib)、埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼(Gefitinib，Iressa)和EKB-2569等。这些药物在肿瘤的治疗中发挥了良好的作用，但长期使用后会产生明显的药物耐受性，给肿瘤的后期治疗带来困难。因此，发现新的抗肿瘤化合物以降低药物的毒副作用和克服肿瘤细胞的耐药性仍具有重要的意义。近年来，以EGFR酪氨酸激酶为作用靶点设计合成抗肿瘤药物成为研究热点之一。其中，拉帕替尼作为一种新型的可逆酪氨酸激酶抑制剂，在治疗多种恶性肿瘤尤其是晚期的乳腺癌方面具有较好的疗效。靛红是一个很重要的医药中间体与原料，靛红及其衍生物具有多种生理活性。C-3取代靛红衍生物的生理活性包括抗癌、抗病毒、抗惊厥等。当C-3为腙或亚胺取代时，可以抑制酪氨酸激酶活性。药效基团的杂合是一种有效的、常用的发现新药物的方法，两个或两个以上的生物活性片段的杂合，有互补的药效功能或不同的作用机制，通常表现出协同的作用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一类新的具有抗肿瘤活性的靛红腙杂合4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉合成的靛红衍生物，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。解决上述技术问题所采用的技术方案是：这类靛红衍生物的结构式如下所示：式中X代表氢、氟、氯、溴、碘中的任意一种，Ar代表3-乙炔基苯基、4-(E)-丙烯基苯基、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基、3-氯-4-氟苯基中的任意一种。上述靛红衍生物优选下列化合物A～L中的任意一种：A：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮B：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮C：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮D：(E)-3-(((E)-(5-(4-(4-(E)-丙烯基苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮E：(E)-3-(((E)-(5-(4-(4-(E)-丙烯基苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮F：(E)-3-(((E)-(5-(4-(4-(E)-丙烯基苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮G：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮H：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮I：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮J：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮K：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮L：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮上述靛红衍生物的合成路线和合成方法如下：将式2所示的靛红腙与式1所示的4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉在醋酸存在下缩合即可得到式3所示的靛红衍生物。本专利技术靛红腙杂合4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉合成的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，其按常规药用制剂，与药学上可接受的载体按照各种制剂的常规制备工艺制成，可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂等。上述的肿瘤为人皮肤鳞状癌细胞A431、人肺癌细胞NCI-H1975、人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549中的任意一种。本专利技术靛红衍生物的合成方法简单，对肿瘤细胞的增殖具有良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，既可以独自用药，也可与其它药物联合使用；其中化合物A、B、C、G、H对人皮肤鳞状细胞癌细胞株A431的增殖具有明显的抑制作用，其效果明显优于临床使用的抗肿瘤药物拉帕替尼。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不仅限于这些实施例。下面实施例中所用的4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉、4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉及4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉参考文献[化学通报，2016,79(4):360～365]中的方法合成；4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉参考文献[中国药科大学学报,2010,41(4):317～320]中的方法合成。其它所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振数据由BrukerAvance300、400、600超导核磁共振仪测定，TMS作为内标；红外光谱数据采用Nicolet170SXFT-IR红外光谱仪测定；熔点采用X-6显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)测定(温度未进行校正)；质谱数据用BrukerEsquire3000plus质谱仪测定。实施例1合成化合物A将0.17g(0.5mmol)4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉、0.08g(0.5mmol)(Z)-3-腙吲哚啉-2-酮、0.5mL醋酸、10mL乙醇和2mLN,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，在80℃下回流反应6小时，反应完后冷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物，其特征在于该衍生物的结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一类靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物，其特征在于该衍生物的结构式如下所示：式中X代表氢、氟、氯、溴、碘中的任意一种，Ar代表3-乙炔基苯基、4-(E)-丙烯基苯基、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基、3-氯-4-氟苯基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物，其特征在于该衍生物为下列化合物A～L中的任意一种：A：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮B：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮C：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮D：(E)-3-(((E)-(5-(4-(4-(E)-丙烯基苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮E：(E)-3-(((E)-(5-(4-(4-(E)-丙烯基苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮F：(E)-3-(((E)-(5-(4-(4-(E)-丙烯基苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮G：...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，张颖，张娅玲，李宝林，吕梦娇，陈丽，李夏冰，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61