2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑(2‑碘代芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法。采用2‑芳基喹唑啉作为反应底物，使其与碘代丁二酰亚胺在二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体/六氟锑酸银的催化作用下，经碳氢键活化碘化过程，反应温度为85℃，反应时间为1～2小时而得到。本发明专利技术的制备方法收率较高，反应的化学选择性优秀，反应条件温和、操作简便、成本较低、副反应少、产品纯度高、本发明专利技术所公开的产物均为新化合物，便于分离提纯，可适合于较大规模的制备。所得产物具有良好的应用价值以及潜在的生物活性。

2 (2 iodo aryl) quinazoline compounds and preparation method thereof

The invention discloses a 2 (2 iodo aryl) quinazoline compounds and preparation method thereof. The 2 aromatic Jikui oxazoline as substrates, and the iodine in two D two imide chloride (Wu Jiaji cyclopentadienyl) rhodium (III) two / six poly catalysis Hexafluoroantimonate silver iodide, the C-H activation process, reaction temperature is 85 DEG C, the reaction time is 1 from small to 2. The invention relates to a preparation method of high yield, excellent product chemoselective reactions, mild reaction conditions, simple operation, low cost, less side reaction and high product purity, disclosed are new compounds, easy separation and purification, can be suitable for large scale preparation. The obtained products have good application value as well as potential biological activity.

【技术实现步骤摘要】
2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法
本专利技术涉及喹唑啉类化合物的制备方法，具体地指2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法。
技术介绍
喹唑啉类化合物大量存在于天然产物中，因其具有优良的药物活性，已成为一类具有较高研究价值的杂环化合物。它们可以作为酪氨酸激酶和细胞磷酸化酶抑制剂，也可以用于制备镇静药物的配体和中枢神经系统(CNS)中GABA的受体。大量的探索及研究表明含喹唑啉骨架的杂环化合物还具有抗肿瘤、抗疟疾、抗病毒、抗痉挛、抗微生物、杀菌消炎、杀虫、治疗糖尿病等功效。自从上世纪四十年代发现了喹唑啉化合物具有抗疟药效以后，人们还发现该类化合物在治疗高血压、焦虑、恐慌症等方面也有很好的疗效，还可以作为酪氨酸激酶抑制剂对乳腺癌及恶性肿瘤等起到抑制作用。此外，降血压药哌唑嗪(式a)、抗癌药物吉非替尼(式b)、杀菌剂丙氧喹啉(式c)、抗恶性肿瘤的拉帕替尼(式d)、杀螨剂喹螨醚(式e)和常山碱(式f)等化合物的分子中都含有喹唑啉骨架。最近研究发现，多芳环取代的喹唑啉类化合物还有希望作为有机小分子探针，用于阿尔茨海默病等神经退化疾病的诊断、分类、程度的分析和治疗等。鉴于该类化合物所具有的良好生物活性及其在各行业中的广泛应用，科研工作者一直致力于对该类化合物的结构修饰及构效关系进行探索，以期筛选出高效、低毒或无毒副作用的喹唑啉骨架类药物分子。因此，对喹唑啉衍生物进行功能团化，具有深远的合成意义和应用价值。在金属钯的催化下可以在喹唑啉4位进行烯基化，但是利用过渡金属催化2-芳基喹唑啉在2位芳基的邻位进行区域选择性碘化反应是没见过报道的。对喹唑啉进行官能团化的文章很多，不同的官能团反应的位点也不尽相同，这是由不同催化体系的反应机理不同所导致的。传统碘化反应机理是简单的亲电取代反应，反应一般发生在富电子位点，具有多位点取代反应特性，反应产物多样，产品杂、难以分离。为了拓展新型反应类型，本专利技术通过对文献的调研和实验探索提供一种新型碘化喹唑啉化合物的制备方法，采用了催化剂、助剂等多种试剂的组合而促进了2-芳基喹唑啉的2位芳基邻位选择性碘化反应的进行，获得了高收率的显著效果，碘化物能作为发展喹唑啉衍生物的良好底物，对拓展喹唑啉化合物库具有深远的意义，表现出良好的市场前景。
技术实现思路
本专利技术目的在于采用2-芳基喹唑啉的邻位选择性碘化，提供新的2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法，该方法反应条件温和、操作简便、成本较低、副反应少、产品纯度高、便于分离提纯，可适合于较大规模的制备。本专利技术提供如通式I所示的2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物，通式I如下：其中，R1、R2为选自H、CH3、OCH3、F、Cl或CF3；R3为苯基或卤取代的苯基或者羟基。本专利技术中，所述通式I的2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物特别优选下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：4-羟基-2-(2-碘-6-甲苯)-喹唑啉2-(2-碘-对甲苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘-4-甲氧基苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘-4-氟苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘-4-氯苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘-邻甲苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘-5-甲苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘苯基)-4-(4-氟苯基)喹唑啉、5-氟-2-(2-碘苯基)-4-苯基喹唑啉、7-甲基-2-(2-碘苯基)-4-苯基喹唑啉。本专利技术还提供了上述2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物的制备方法，其特别之处在于：所述方法采用2-芳基喹唑啉作为反应底物，使其与碘代丁二酰亚胺(NIS)在二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体/六氟锑酸银的催化作用下，经碳氢键活化碘化过程，反应温度为85℃，反应时间为1～2小时，从而得到2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物；反应方程式如下：本专利技术中，所述2-芳基喹唑啉与碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1.0：1.5。本专利技术中，反应体系所使用的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或乙腈；其中，1,2-二氯乙烷的效果最好。本专利技术优选的的具体操作为：将4-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂碘代丁二酰亚胺(NIS)(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于1,2-二氯乙烷中，在85℃下于空气中搅拌反应1.5小时，用TLC检测至完全反应。冷却至室温，用乙酸乙酯和水萃取，旋干溶剂，粗品用洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)快速柱层析分离纯化，得纯净的最终产物2-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-4-苯基喹唑啉。本专利技术采用喹唑啉母环作为导向集团对缺电子的2位芳基的邻位进行C-H键活化，碘化试剂NIS经过氧化加成、还原消除等过程实现对2位芳基的邻位碘化的过程。所用的铑催化体系效率高、操作方便，反应产物单一，具有区域选择性，碘化位点控制在缺电子的2位芳基上，并且产物与原料极性相差很大，容易柱层析分离。反应机理图：本专利技术的催化体系创新之处在于：(一)对2-芳基喹唑啉进行碘化；(二)2-芳基喹唑啉碘化的位点在2位芳基的邻位，并没有在4位芳基上或者喹唑啉母环上发生碘化反应；(三)在2位芳基上发生的是单碘化反应，因为2位芳基上有两个邻位，本反应所采用的催化体系只选择性进行一个邻位进行碘化，并且具有典型的区域位阻效应。比如实例8，碘化选择发生在位阻效应比较少的邻位。另外，进行碘化反应时，对不同的反应底物所用的碘化试剂是不同的，有的用碘单质，有的用NIS；碘化反应位点在不同的催化体系中也是不同的，并且有的发生多位点碘化，有的发生单位点碘化。而本专利技术所用的铑催化体系具有区域选择性，碘化位点控制在2位芳基上，位阻效应明显，并且操作方便，反应产物单一，产物与原料极性相差很大，容易柱层析分离。本专利技术的有益效果在于：利用2-芳基喹唑啉为导向基团，将碘原子引入，合成新的2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物。本专利技术是基于具有潜在生物活性的类天然产物骨架分子的合成，为开发新药奠定良好的基础。本专利技术所公开碘化的产物均为新化合物，可适合于较大规模的制备。所得产物具有良好的应用价值以及潜在的生物和药物活性，因此可应用于进一步合成原料以及生物医药领域，具有非常好的潜在应用前景。本专利技术的制备方法具有以下特点：收率较高；反应化学选择性：只发生在2位芳基的邻位单碘化反应；反应条件温和：温度85度，不需要氮气保护，反应时间短不需要过夜反应；操作简单：只需要将碘化试剂和反应底物及催化剂按照计量关系投入，柱层析方便，快捷；副反应少：反应除碘化反应外无其它反应发生；产品纯度高：所分离的产品核磁数据纯净，图谱干净；便于分离提纯：利用柱层析方便快捷，成本低。具体实施方式为了更好地解释本专利技术，以下结合具体实施例对本专利技术作进一步的详细说明，但它们不对本专利技术构成限定。实例1将4-苯基-2-对甲苯基喹唑啉(0.3mmol，1.0eq)，碘代丁二酰亚胺(NIS)(0.4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑(2‑碘代芳基)喹唑啉类化合物，其特征在于，结构如下述通式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物，其特征在于，结构如下述通式I所示：其中，R1、R2为选自H、CH3、OCH3、F、Cl或CF3；R3为苯基或卤取代的苯基或者羟基。2.根据权利要求1所述的2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物，其特征在于：所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种：4-羟基-2-(2-碘-6-甲苯)-喹唑啉、2-(2-碘-对甲苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘-4-甲氧基苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘-4-氟苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘-4-氯苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-4-苯基喹唑啉、2-(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：高伟，龚春，徐林初，甘然，黄文印，
申请(专利权)人：江西省林业科学院，
类型：发明
国别省市：江西,36