异黄酮类化合物预防或治疗神经退行性疾病的用途制造技术

本发明专利技术公开了异黄酮化合物J37941在安全剂量下可剂量依赖性的抑制细胞乙酰胆碱酯酶活性，保护神经细胞，减轻神经细胞氧化应激损伤；调节神经炎症；对乙、丁酰胆碱酯酶活性均有较强抑制作用；动物实验结果证明，J37941毒性较低，可透过血脑屏障，可明显改善东莨菪碱所致的小鼠痴呆，能够增强学习记忆功能。大量临床前研究结果表明，J37941有望成为预防和/或治疗学习记忆障碍和阿尔茨海默病的药物。

Use of isoflavone compounds for preventing or treating neurodegenerative diseases

The invention discloses a isoflavone compound J37941 could dose dependently inhibit cell acetylcholinesterase activity in the safe dose, protect nerve cells, alleviate neuronal oxidative stress injury; neural regulation of inflammation; B, Ding Xian had strong inhibition of cholinesterase activity; animal experiment results show that J37941 has low toxicity, can penetrate the blood-brain barrier. Mice can significantly improve dementia induced by scopolamine, can reinforcement learning memory function. A large number of preclinical studies have shown that J37941 is expected to be a drug for the prevention and / or treatment of learning and memory disorders and Alzheimer's disease.

【技术实现步骤摘要】
异黄酮类化合物预防或治疗神经退行性疾病的用途
本专利技术涉及具有双重胆碱酯酶抑制作用、神经细胞保护作用、抗炎作用的化合物，以及该化合物在治疗学习记忆障碍和老年痴呆中的应用。属医药
技术背景阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是一种以行为、认知和记忆功能障碍为临床特征的中枢神经系统退行性疾病，其特征性病理变化为：神经元丢失、神经元纤维缠(neurofibrillarytangles，NFTs)、老年斑(senileplaques，SPs)。65-74岁人群的AD发病率约为3％，75-84岁人群的发病率可上升至19％，而84岁以上人群的AD发病率可高达47％。AD是老年人群中继心血管病、肿瘤、脑血管病之后的第四大杀手，严重危害老年人群健康。随着全球人口老龄化趋势日趋严重，如果没有有效的干预措施，2050年全球的AD患者将达1亿，对医疗体系产生巨大影响。因此、研发相关治疗药物具有重要意义。AD的发病机制复杂，遗传和环境等多种因素在其进展过程中发挥作用。根据AD病变进程中的多种病理生化改变，产生了多种AD病理假说，如胆碱能假说、Aβ假说、铝中毒假说、胆固醇变化学说、钙离子通道受损假说、炎症反应假说等。根据老年痴呆的病理特征和发病机制，对于老年痴呆患者采取的治疗途径包括：(1)改善胆碱系统功能的药物。(2)纠正钙稳态失调和抗氧化的药物。(3)神经营养因子。(4)干扰Aβ形成和沉积的药物。(5)抗神经细胞凋亡剂。胆碱能系统在学习记忆过程中发挥重要作用。70年代以来的研究表明：AD患者脑内存在多方面的胆碱能系统功能衰退，从而提出了AD病因的胆碱能假说(cholinergichypothesis)：中枢胆碱能系统功能障碍导致AD患者的认知减退。根据胆碱能假说，增强胆碱能系统功能的药物，可用于AD的治疗。通过胆碱酯酶抑制剂(cholinesteraseinhibitor,ChEI)提高乙酰胆碱含量，增强胆碱能神经元功能，是目前治疗AD的主要手段。目前临床常用的ChEI多为选择性乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂，可改善患者的认知功能、提高患者及看护人的生活质量。但也存在一定的不良反应，对重症AD的治疗不理想。丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BuChE)在中枢和外周均有分布，由于BuChE的生理功能一直不明确，对乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)的亲和力低于AChE。长期以为未被作为AD治疗的靶点。但近年的研究发现BuChE不但可替代AChE水解ACh，在AD进程中亦有作用，BuChE可视为AD治疗的一个新靶点。适当比例地同时抑制AChE和BuChE是更加理想的AD治疗方案。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、其药物组合物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，在制备乙、丁酰胆碱酯酶双重抑制作用药物中的应用，在制备保护神经细胞、改善氧化应激药物中的应用，在制备调节神经炎症药物中的应用，在制备改善学习记忆功能药物中的应用。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术技术方案如下：一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，在制备乙、丁酰胆碱酯酶双重抑制作用药物中的应用，在制备保护神经细胞、改善氧化应激药物中的应用，在制备调节神经炎症药物中的应用，在制备改善学习记忆功能药物中的应用，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸；其中，所述的神经退行性疾病是以学习记忆障碍为特征的；其中，所述的神经退行性疾病包括老年痴呆症，帕金森病，亨廷顿氏病。一种药物组合物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，在制备乙、丁酰胆碱酯酶双重抑制作用药物中的应用，在制备保护神经细胞、改善氧化应激药物中的应用，在制备调节神经炎症药物中的应用，在制备改善学习记忆功能药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸；其中，所述的神经退行性疾病是以学习记忆障碍为特征的；其中，所述的神经退行性疾病包括老年痴呆症，帕金森病，亨廷顿氏病。上述式(I)所示的化合物(即J37941)的制备：合成路线：a)BrCH2CH2Br，K2CO3，Acetone；b)K2CO3，DMF,N(CH2CH2)；制备：在50mL单口瓶中，加入3-(4-甲氧基苯基)-7-羟基-4H-色原-4-酮(268.3mg，1.0mmol)、研细的无水碳酸钾粉末(414.6mg，3.0mmol)、15mL丙酮，再加入1,2-二溴乙烷(866.0μL，10.0mmol)，加热回流反应过夜，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体354mg，收率：94.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.40(dd,J＝2.0,15.2Hz,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.66(t,J＝6.0Hz,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:181.0,164.0,163.1,160.0,158.0,152.9,130.2,123.9,123.0,114.3,106.8,98.7,93.2,68.3,55.5,28.4.ESI-MS(m/z):391.38[M+H]+在一个100mL单口瓶中，加入502.0mg(1.34mmol)7-(2-溴乙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-7-羟基-4H-色原-4-酮，再加入30mLDMF溶解，加入926.0mgK2CO3粉末和0.142g(2.0mmol)吡咯烷，加热下于100℃搅拌反应3h，TLC检测，反应完毕，将反应液倒入200mL水中，析出白色固体，抽滤，滤饼用100mL水洗涤，得白色固体365.0mg，TLC显示为单一斑点，收率82％。mp：143℃-145℃；ESI-MS:(m/z):367.18(M+1)。1H-NMR(DMSO-d6):8.40(s，1H)，8.02(d，1H)，7.52(d，2H)，7.15(s，1H)，7.08(d，1H)，6.96(d，1H)，4.22(t，2H)，3.77(s，3H)，2.80(t，2H)，2.49(m，4H)，1.67(m，4H)。附图：36-1和36-2。有益技术效果：本专利技术显示J37941具有良好的乙、丁酰胆碱酯酶双重抑制作用，神经细胞氧化应激损伤保护作用，神经炎症调节作用，在整体动物水平可有效改善学习记忆功能。小鼠口服急毒结果表明，化合物J37941的口服LD50＝550mg/kg，毒性远低于阳性药艾斯能的毒性(LD50＝21.75mg/kg)。因此，化合物J37941的毒性小，安全性高。附图说明图1、J37941抑制AChE、BuChE的量效曲线图2、J379本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，

【技术特征摘要】
2015.12.31 CN 20151103274951.一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸。2.一种药物组合物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸。3.根据权利要求1-2任一项的应用，其特征在于，所述的神经退行性疾病是以学习记忆障碍为特征的。4.根据权利要求1-2任一项的应用，其特征在于，所述的神经退行性疾病包括老年痴呆症，帕金森病，亨廷顿氏病。5.一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶双重抑制药物中的应用，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸。6.一种药物组合物在制备乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶双重抑制药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸。7.一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘艾林，吴松，杜冠华，冯章英，周围，庞晓丛，王冬梅，刘前，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11