用于治疗年龄相关性症状和疾病的酮基丁酸酯化合物和组合物制造技术

本文公开了(a)治疗、抑制或减轻受试者的衰老，(b)治疗、抑制或减轻受试者的年龄相关性症状或年龄相关性疾病，和/或(c)增加受试者的寿命的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种酮基丁酸酯化合物及其组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗年龄相关性症状和疾病的酮基丁酸酯化合物和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2014年6月30日提交的美国申请号62/019,055的权益，所述申请以引用的方式整体并入本文。专利技术背景1.专利
本专利技术涉及治疗、抑制或减轻衰老和年龄相关性症状和疾病。2.相关技术描述代谢和衰老密切相关。与任意进食相比，饮食限制(DR)或热量限制(CR)一致地延长寿命并且延迟进化上各种各样的生物体的年龄相关性疾病。营养限制和营养或能量代谢的遗传或药理学扰动的类似条件也具有长寿益处。已经鉴定了若干调节衰老的化合物，所述化合物具有在很大程度上不明确的分子机制。然而，仍然存在对于年龄相关性症状和年龄相关性疾病(包括癌症、糖尿病和心血管疾病)的治疗以及延长受试者的寿命的需求。专利技术概述在一些实施方案中，本专利技术提供治疗、抑制或减轻受试者的衰老、年龄相关性症状和/或年龄相关性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抑制NADH脱氢酶的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是酮基丁酸酯化合物。在一些实施方案中，所述化合物是α-酮基丁酸酯或α-酮基丁酸。在一些实施方案中，所述酮基丁酸酯化合物的治疗有效量低于为产生可观察到的相同差异所需的α-酮基戊二酸酯量。参见Chin,等人,(2014)Nature510:397-401和与其相关的扩展数据图表，其以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，所述酮基丁酸酯化合物的治疗有效量小于低于为产生可观察到的相同差异所需的α-酮基戊二酸酯量的一半。在一些实施方案中，所述酮基丁酸酯化合物的治疗有效量是为产生可观察到的相同差异所需的α-酮基戊二酸酯量的约1/16。在一些实施方案中，所述酮基丁酸酯化合物的治疗有效量以若干剂量在给定时间段内，例如以每日剂量在一周或更长时间内施用。在一些实施方案中，所述酮基丁酸酯化合物以约0.01-1.0、优选约0.01-0.5、更优选约0.1-0.2克/千克体重/天的每日剂量施用。在一些实施方案中，向所述受试者每日施用约0.05至约2克酮基丁酸酯化合物/千克所述受试者体重持续至少一周。在一些实施方案中，所述方法包括使所述受试者的α-酮基丁酸酯水平提高约30％-60％、约45％-55％、或约50％。在一些实施方案中，所述年龄相关性症状是胆固醇积聚、动脉壁硬化、血压升高、免疫衰老、肌肉损失、骨质流失、关节炎、骨质疏松症、记忆丧失、听力丧失、视力下降、皱纹增多、脱发、头发稀疏、头发变白、应激抗性降低、痴呆、听力丧失、视力丧失、活动能力丧失、肌肉强度损失、持久力丧失、虚弱、疲乏、对感染的易感性增加、皮肤干燥、皮肤起皱、睡眠模式改变、昼夜节律改变、代谢变化、生物化学变化等。在一些实施方案中，所述年龄相关性症状是脱发、头发稀疏、头发变白、活动能力丧失、持久力丧失、疲乏、对感染的易感性增加、代谢变化或生物化学变化。在一些实施方案中，所述年龄相关性疾病是癌症(例如，神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等)、神经变性疾病(例如，帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、痴呆等)、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松症、关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、高血压、白内障、老花眼、青光眼、2型糖尿病、代谢综合征、秃发、慢性炎症、免疫衰老等，或年龄相关性病状如心脏肥大、心肌病、心力衰竭或心血管疾病。在一些实施方案中，所述年龄相关性疾病是心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞、缺血再灌注损伤或阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述受试者的寿命相较于未治疗的对照受试者延长达约10％、30％、40％、50％、60％或70％。在一些实施方案中，本专利技术提供一种用于酮基丁酸酯化合物，其用于治疗、抑制或减轻受试者的衰老；治疗、抑制或减轻受试者的年龄相关性症状；治疗、抑制或减轻受试者的年龄相关性疾病；增加受试者的寿命；或治疗、抑制或减轻受试者的心脏肥大和/或心肌梗塞。在一些实施方案中，所述酮基丁酸酯化合物是α-酮基丁酸酯或α-酮基丁酸。在一些实施方案中，所述年龄相关性症状是胆固醇积聚、动脉壁硬化、血压升高、免疫衰老、肌肉损失、骨质流失、关节炎、骨质疏松症、记忆丧失、听力丧失、视力下降、皱纹增多、脱发、头发稀疏、头发变白、应激抗性降低、痴呆、听力丧失、视力丧失、活动能力丧失、肌肉强度损失、持久力丧失、虚弱、疲乏、对感染的易感性增加、皮肤干燥、皮肤起皱、睡眠模式改变、昼夜节律改变、代谢变化、生物化学变化等。在一些实施方案中，所述年龄相关性症状是脱发、头发稀疏、头发变白、活动能力丧失、持久力丧失、疲乏、对感染的易感性增加、代谢变化或生物化学变化。在一些实施方案中，所述年龄相关性疾病是癌症(例如，神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等)、神经变性疾病(例如，帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、痴呆等)、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松症、关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、高血压、白内障、老花眼、青光眼、2型糖尿病、代谢综合征、秃发、慢性炎症、免疫衰老等，或年龄相关性病状如心脏肥大、心肌病、心力衰竭或心血管疾病。在一些实施方案中，所述年龄相关性疾病是心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞、缺血再灌注损伤或阿尔茨海默病。在一些实施方案中，本专利技术提供一种组合物，其包含纯化和/或浓缩量的一种或多种酮基丁酸酯化合物和药学上可接受的载体或食品。在一些实施方案中，所述组合物中的纯化或浓度水平不是在自然中天然发现的纯化或浓度水平。在一些实施方案中，所述载体或食品未在自然中发现与所述一种或多种酮基丁酸酯化合物相关。例如，在一些实施方案中，本专利技术提供一种添加有一种或多种酮基丁酸酯化合物的食品，如牛奶或橙汁。在一些实施方案中，所述组合物还包含至少一种酮基戊二酸酯化合物，如α-酮基戊二酸酯(α-酮基戊二酸酯)、α-酮基戊二酸酯的衍生物(例如，在MacKenzie,等人(2007)MolCellBiol27(9):3282-3289)中列出的衍生物)、α-酮基戊二酸酯的类似物(例如，膦酸酯类似物(例如，在Bunik,等人(2005)Biochemistry44(31):10552-61中列举的那些)、α-酮基戊二酸酯的酯(例如，α-酮基戊二酸二甲酯和α-酮基戊二酸辛酯)以及各种物种特异性类似物，例如人α-酮基戊二酸酯、猪α-酮基戊二酸酯、鼠α-酮基戊二酸酯、牛α-酮基戊二酸酯等。在一些实施方案中，所述一种或多种酮基丁酸酯化合物和所述酮基戊二酸酯化合物的量以未在自然中发现的量存在。在一些实施方案中，本专利技术提供用于治疗、抑制或减轻受试者的衰老、年龄相关性症状和/或年龄相关性疾病或延长所述受试者的寿命的药剂以及制造所述药剂的方法，所述药剂包含治疗有效量的酮基丁酸酯化合物。在一些实施方案中，所述化合物是α-酮基丁酸酯或α-酮基丁酸。在一些实施方案中，本专利技术提供一种或多种酮基丁酸酯化合物在制造用于治疗、抑制或减轻受试者的衰老、年龄相关性症状和/或年龄相关性疾病或延长所述受试者的寿命的药剂中的用途。在一些实施方案中，所述药剂包含治疗有效量的酮基丁酸酯化合物。在一些实施方案中，所述化合物是α-酮基丁酸酯或α-酮基丁酸。前述一般描述和以下详细描述均仅仅是示例性和解释性的，并且意图提供所要求保护的本专利技术的进一步解释。附图被包括来提供对本专利技术的进一步理本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗、抑制或减轻受试者的衰老、年龄相关性症状和/或年龄相关性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抑制NADH脱氢酶的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.30 US 62/019,0551.一种治疗、抑制或减轻受试者的衰老、年龄相关性症状和/或年龄相关性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抑制NADH脱氢酶的化合物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是酮基丁酸酯化合物。3.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物是α-酮基丁酸酯或α-酮基丁酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量低于为产生可观察到的相同差异所需的α-酮基戊二酸酯量。5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量低于为产生可观察到的相同差异所需的所述α-酮基戊二酸酯量的一半。6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是为产生可观察到的相同差异所需的所述α-酮基戊二酸酯量的约1/16。7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量以若干剂量在给定时间段内，例如以每日剂量在一周或更长时间内施用。8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述酮基丁酸酯化合物以约0.01-1.0、优选约0.01-0.5、更优选约0.1-0.2克/千克体重/天的每日剂量施用。9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中向所述受试者每日施用约0.05至约2克/千克所述受试者体重持续至少一周。10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其包括使所述受试者...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄菁，兰达尔M·陈，傅旭东，黄何俊，凯伦·瑞，劳伦·费根思，江梅生，布莱特E·劳门尼克，殷翔，曼瑟若·易格巴利，李靖远，塞缪尔W·弗兰斯，荣尼克·卡卡图日安，
申请(专利权)人：加尼福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US