帕金森病的治疗方法技术

本发明专利技术提供用于在有需要的个体中治疗神经或运动障碍，例如帕金森病的方法，其通过肠胃外给予包含卡比多巴和左旋多巴或它们药学上可接受的盐的组合物，和伴随地口服给予儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂例如恩他卡朋或托卡朋来治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供通过肠胃外给予左旋多巴（Ievodopa)和卡比多巴（carbidopa)，并伴 随口服给予例如恩他卡朋（entacapone)和托卡朋（tolcapone)等COMT抑制剂来治疗例如 帕金森病等神经或运动障碍的方法。
技术介绍
帕金森病是退行性病况，其特征在于脑中神经递质多巴胺的浓度降低。左旋多巴 (L-多巴或L-3, 4-二羟基苯丙氨酸）是多巴胺的直接代谢前体，与多巴胺不同，左旋多巴能 够穿过血脑屏障，并且最常用于恢复脑中的多巴胺浓度。对于过去的40年，左旋多巴一直 是治疗帕金森病的最有效的疗法。 然而，即时在当前最好的普通护理标准下，左旋多巴在血浆中的半衰期仍很短，导 致脉冲式的多巴胺刺激。因此，对于有些患者长期治疗因可表示明显残疾起因的症状波动 (motorfluctuation)和运动障碍（dyskinesia)而复杂化。能够以更连续和生理的方式最 终将左旋多巴/多巴胺传递至脑的治疗策略将提供运动并发症降低的标准左旋多巴的益 处，并且是罹患帕金森病和其它神经或运动障碍的患者非常需要的（Olanow，Mov.Dis.，200 8, 23 (Suppl. 3)，S613-S622)。已开发了缓释口服左旋多巴制剂，但是发现此类制品充其量也 并不比标准片剂更有效。还尝试通过使用携带式栗（ambulatorypump)或贴片由十二指肠 内给药或输注来连续给予左旋多巴。此类治疗，特别是十二指肠内的，是极为侵入性和不便 的。 左旋多巴向多巴胺的代谢转化是由芳香族L-氨基酸脱羧酶催化的，该酶是普遍 存在的酶，在小肠粘膜、肝、脑和脑毛细血管中浓度特别高。由于左旋多巴的脑外代谢，有必 要给予导致高的多巴胺脑外浓度的大剂量的左旋多巴，这在一些患者中导致不希望的副作 用。因此，左旋多巴通常与例如卡比多巴或苄丝肼（benserazide)等多巴脱羧酶抑制剂的 口服给予而同时给予，多巴脱羧酶抑制剂使临床反应要求的左旋多巴的剂量减少60-80%， 并通过抑制脑外左旋多巴向多巴胺的转化而由此防止左旋多巴的某些副作用。 左旋多巴另外的脑外代谢途径是通过单胺氧化酶（MAO)，或者是通过将左旋多 巴转化为3-甲氧基-4-羟基-L-苯丙氨酸（3-0-甲基多巴，3-0MD)(与左旋多巴竞争穿 越血脑屏障的代谢产物）的儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT)来进行的。因此，通过例如 吗氯贝胺（moclobemide)、雷沙吉兰（rasagiline)、司来吉兰（selegiline)或沙非酰胺 (safinamide)的MAO抑制，或通过例如恩他卡朋或托卡朋的COMT抑制，提高左旋多巴的效 果。恩他卡朋表现短的双相消除，具有约0. 4至约0. 7小时的P-相半衰期和约2. 4小时 的y-相半衰期，并因此通常每日给予6至8次。托卡朋在外周和中枢神经系统中以比包 括左旋多巴在内的三种儿茶酚胺更高的亲和力结合至COMT的催化中心，并因此防止COMT 导致的左旋多巴的3-0-甲基化。托卡朋由此改善生物利用度，并减少左旋多巴和随后的多 巴胺从中枢神经系统清除。 当与左旋多巴伴随地给予时，左旋多巴的代谢途径抑制剂在增加左旋多巴在血中 的水平上的效果有充分记载，并且已公开了左旋多巴连同此类抑制剂的各种制剂。例如， 现在可得的口服药包括，包含左旋多巴和卡比多巴的SINEMET?和缓释SINEMET?CR 片，以及含左旋多巴和苄丝肼的MADOPARk片。另外的用于皮下（优选连续）给予的左 旋多巴和卡比多巴的制剂在国际公开号WO2010/134074和WO2012/066538中公开，通过 引用其全部将其全部内容并入，如同完全在本文中公开。 另外的口服药是含左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的ImLEVCf片，以及例 如用于皮下给予的这些成分的制剂在前述WO2012/066538中公开，其进一步公开了 SINEMET?的口服给予和伴随的恩他卡朋或恩他卡朋与卡比多巴的连续皮下给予。Nyholm等人（EuropeanJournalofNeurology, 2〇12,I9, 82〇_826)表明2OOmg恩 他卡朋的口服给予和伴随以等同于患者最优剂量的80%的剂量肠内灌注左旋多巴和卡比 多巴，允许将左旋多巴的血液水平保持与以最优剂量给予左旋多巴和卡比多巴、而不给予 恩他卡朋所达到的水平基本上相同。换言之，Nyholm等人表明，恩他卡朋的口服给予允许 将给予的左旋多巴和卡比多巴的最初剂量降低20%，并仍保持所期望的左旋多巴的血液水 平。然而，由于仍然相对高水平的副作用和左旋多巴血液水平波动，公开的各种制剂 没有提供帕金森病的最佳治疗。因此对于例如帕金森病等运动障碍的治疗方法有现实紧迫 的需求，这将向患者提供导致脑中恒定的多巴胺刺激的恒定的血液左旋多巴水平，并同时 限制由高剂量左旋多巴给予引起的高外周左旋多巴浓度所导致的副作用。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供一种用于在有需要的个体中治疗帕金森病的方法，其包括， 向所述个体肠胃外给予包含卡比多巴和左旋多巴或它们药学上可接受的盐的药物组合物； 和口服给予儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT)抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋。 在另一方面，本专利技术涉及将卡比多巴或其药学上可接受的盐、左旋多巴或其药学 上可接受的盐和COMT抑制剂作为组合，用于帕金森病的治疗，其中卡比多巴和左旋多巴 (或它们的盐）配制为单一的肠胃外组合物，和所述COMT抑制剂配制为口服组合物。【附图说明】 图1A-1B示出卡比多巴对左旋多巴的体外和离体稳定性的影响：1A.对具有不同 浓度（2、1. 5、1、0. 5%)的卡比多巴或没有卡比多巴的6重量％的左旋多巴和精氨酸溶液进 行体外物理稳定性试验。结果表明在空气的存在下，卡比多巴以剂量相关的方式防止深黄 色形成（右手侧的小瓶），并且在没有空气存在的情况下（顶部空间有N2)，0.5%卡比多巴 足以抑制该颜色形成（图左手侧的大瓶）。1B.具有或不具有2重量％卡比多巴的7重量％ 左旋多巴和精氨酸溶液，连续地给予到5X5cm新鲜、完整厚度的猪皮肤的皮下组织。右手 侧描述通过使用包含卡比多巴的左旋多巴制剂抑制氧化。 图2示出左旋多巴溶液中1%卡比多巴的存在降低猪中局部左旋多巴依赖的皮下 毒性的严重性和程度。 图3A-3C示出在猪中卡比多巴对左旋多巴的药物代谢动力学的效果。3A:在连续 皮下给予具有不同量的卡比多巴的6%左旋多巴之后，左旋多巴的血浆浓度。3B:连续皮下 给予左旋多巴/卡比多巴制剂后获得的左旋多巴血浆稳态浓度与卡比多巴的制剂浓度之 间的相关性。3C:连续皮下给予左旋多巴/卡比多巴制剂之后的卡比多巴血浆稳态浓度与 卡比多巴的制剂浓度之间的相关性。 图4A-4B示出，在猪中在口服给予Sinemet(100/25左旋多巴/卡比多巴）后，连续 皮下（SC)给予恩他卡朋（E)和/或卡比多巴（⑶）（40mg/24h)对左旋多巴的血浆浓度（LD， ng/ml)的影响（4A);和在猪中在口服给予Sinemet后，连续SC给予⑶(40mg/24h)和/或 LD(140mg/24h)对LD的血浆浓度的影响（4B)。 图5示出在猪中，在以0. 16ml/h连续皮下给予24h后卡比多巴对左旋多巴的局部 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在有需要的个体中治疗帕金森病的方法，所述方法包括，向所述个体肠胃外给予包含卡比多巴和左旋多巴的药物组合物；和口服给予儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥伦·亚柯比泽维，
申请(专利权)人：纽罗德姆有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL