噻唑啉取代的查尔酮类化合物，结构如式(Ⅰ)所示：
Thiazole substituted chalcone compounds, process for their preparation and their use in the preparation of antineoplastic agents
A substituted chalcone compound, as shown in formula (I):
【技术实现步骤摘要】
噻唑啉取代的查尔酮类化合物、制备方法及其作为制备抗肿瘤药的应用
本专利技术涉及具有抗肿瘤作用的噻唑啉取代的查尔酮类衍生物、其制备方法以及在制备抗肿瘤药方面的应用。
技术介绍
肿瘤极大威胁人类健康，抗肿瘤药物研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。据统计，全球每年约有800万人死于恶性肿瘤，我国每年因癌症死亡病例达275万人。癌症已成为我国死亡第一原因，死亡人数约占全球癌其死亡人数四分之一。目前国际上临床常用的抗肿瘤药物已达到100余种，在临床上治疗效果也较明显，但是大多数抗肿瘤药物毒副作用较大，特异性低，选择性差，容易产生严重的癌症多药耐药现象。随着分子生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。当今抗癌症药物正从传统的细胞毒性药物，向针对细胞内异常信号转导的新型抗癌症药物发展。目前国内外关注研究最多的抗癌作用的新靶点之一的是蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinases，PTKs)，按其结构可分为受体型酪氨酸激酶(receptorProteintyrosinekinase，RPTKs)和非受体型(non-receptorProteintyrosinekinases，nrPTKs)两种。蛋白酪氨酸激酶目前有超过20多个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗癌药物筛选，其抑制剂已经有几个上市，为了寻找活性更好的药物，近年来，分子靶向药物治疗由单靶点向多靶点酪氨酸激酶抑制剂发展，成为抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类具有式I的噻唑啉取代的查尔酮类及其药学上可以接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供制备具有式I的化合物及其药学上可以接受的盐的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供含有式I的化合物及其其药学上可以接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，以其在抗肿瘤方面的应用。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现。本专利技术具有式I的化合物具有下述结构式：式中：R1为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素、烷烃基、环烷基、芳基、杂环芳基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、-CN、-(CO)R3、-NR4R5、-C(O)NR6R7、-(CH2)nR8、-SO2R9、-S(O)2NR4R5；R2为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素、烷氧基、环烷氧基、烷烃基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、-CN、-(CO)R3、-NR4R5、-C(O)NR6R7、-(CH2)nR8、-SO2R9、-S(O)2NR4R5；R3为羟基、烷氧基、芳氧基；R4为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基；R5为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或R4、R5与N组合成杂环基；R6为H、烷基、芳基；R7为H、烷基、芳基；R8为H、-(CO)R3、-NR4R5、-C(O)NR6R7、-SO2R9、-S(O)2NR4R5；R9为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基；n为1、2、3、4。其中优选的结构式R1为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的CH3、Cl、Br、F、CH3O、NO2、-CH3CH2O；R2为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的CH3、Cl、Br、F、CH3O、NO2、-CH3CH2O或。其式（I）化合物所述盐的形式为盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐。从结构式可以看出，噻唑啉取代的查尔酮类也可称为(E)-1-(2-亚胺基-3-芳基-4-甲基-2-噻唑啉-5)-3-芳基-丙-2-烯-1-酮衍生物。本专利技术进而提供一种工艺操作简单、反应条件温和、安全性高、反应收率较高、稳定、产品纯度高、对环境污染小的噻唑啉取代的查尔酮类制备方法。所述的(E)-1-(2-亚胺基-3-芳基-4-甲基-2-噻唑啉-5)-3-芳基-丙-2-烯-1-酮衍生物的制备方法包括先由2-亚胺基-3-芳基-4-甲基-5-乙酰基-4-2,3-二氢噻唑和取代苯甲醛在碱性条件下进行Claisen-Schmidt缩合反应得到式()化合物。反应方程式如下：所述的合成方法包括：2-亚胺基-3-芳基-4-甲基-5-乙酰基-4-2,3-二氢噻唑和芳甲醛在有机溶剂中于-10～20℃下搅拌反应，滴加碱液，滴加完毕。自然升温到常温20-25℃反应4～26小时，倒入冰水中，调pH至弱酸性，析出固体物，过滤，重结晶后即得。所述的反应原料摩尔比为2-亚胺基-3-芳基-4-甲基-5-乙酰基-4-2,3-二氢噻唑：芳甲醛为1：1.1～2.5。所述的有机溶剂I为乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环等中的一种或一种以上任意比例的混合物，溶剂用量为2-亚胺基-3-芳基-4-甲基-5-乙酰基-4-2,3-二氢噻唑的5-20倍。优选为甲醇：四氢呋喃=3:1，用量为2-亚胺基-3-芳基-4-甲基-5-乙酰基-4-2,3-二氢噻唑的9-20倍。上述反应的碱液为10-40%KOH或10-40%NaOH溶液或三乙胺。本专利技术还包括式(I)所述的噻唑啉取代的查尔酮类及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术所述式(I)化合物具有针对癌症的抑制作用，可作为有效成分用于制备癌症方面的治疗药物。本专利技术所述(I)化合物的活性是通过体外抗肿瘤活性模型验证的。本专利技术所述式(I)化合物的有益效果体现在：(1)本专利技术得到了一类结构特殊的新化合物噻唑啉取代的查尔酮类。(2)采用本专利技术的溶剂与反应条件，可较高收率的得到目标产物，并且后处理方便，粗品纯度足够可直接作为下一步反应。(3)目标产物经BGC-823、PC-3、NCI-H460、BEL-7402体外筛选，发现具有一定的生物活性。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。需要说明的是，下述实例例仅是用于说明，而并非用于限制本专利技术。本领域技术人员根据本专利技术的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例1在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中，将2-亚胺基-3-间氯苯基-4-甲基-5-乙酰基-4-2,3-二氢噻唑(2.665g,10mmol)和对甲苯甲醛(1.44g，12mmol)加入到30mL甲醇和10mL四氢呋喃溶液中，搅拌下控制10°C以下滴加5.5mL30%NaOH溶液，滴加完毕，继续在冰水浴中反应，自然升温至常温25°C，反应26小时(TLC跟踪监测)。停止反应，用冰醋酸调pH至中性，继续搅拌数分钟后,放入冰箱中静置一段时间,得黄色固体，用丙酮/四氢呋喃重结晶后，得黄色晶体，收率67.8%，m.p.225-227°C；IRυmax（KBr）/cm-1:3443,3268,3034,1650,1604,1579,1475.1HNMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ:7.73(d,1H,J=15.5Hz,=CH),7.52-7.49(m,4H,Ar-H),7.33(s,1H,Ar-H),7.23-7.20(m,3H,Ar-H),6.92(d,1H,J=14.5Hz,=CH),2.40(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3).EIMSm/z(%):368[M+],351(8),340(8),312(7),279(13)本文档来自技高网...
【技术保护点】
噻唑啉取代的查尔酮类化合物，结构如式(Ⅰ)所示：
【技术特征摘要】
1.噻唑啉取代的查尔酮类化合物，结构如式(Ⅰ)所示：式中：R1为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素、烷烃基、环烷基、芳基、杂环芳基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、-CN、-(CO)R3、-NR4R5、-C(O)NR6R7、-(CH2)nR8、-SO2R9、-S(O)2NR4R5；R2为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素、烷氧基、环烷氧基、烷烃基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、-CN、-(CO)R3、-NR4R5、-C(O)NR6R7、-(CH2)nR8、-SO2R9、-S(O)2NR4R5；R3为羟基、烷氧基、芳氧基；R4为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基；R5为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或R4、R5与N组合成杂环基；R6为H、烷基、芳基；R7为H、烷基、芳基；R8为H、-(CO)R3、-NR4R5、-C(O)NR6R7、-SO2R9、-S(O)2NR4R5；R9为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基；n为1、2、3、4。2.如权利要求1所述的噻唑啉取代的查尔酮类化合物，其特征在于：所述R1为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的CH3、Cl、Br、F、CH3O、NO2、-CH3CH2O；R2为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的CH3、Cl、Br、F、CH3O、NO2、-CH3CH2O或。3.噻唑啉取代的查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于：2-亚胺基-3-芳基-4-甲基-5-乙酰基-4-2,3-二氢噻唑和芳甲醛在有机溶剂中于-10～20℃下搅拌反应，2-亚胺基-3-芳基-4-甲基-5-乙酰基-4-2,3-二氢噻唑和芳甲醛的摩尔比为1：1...
【专利技术属性】
技术研发人员：史海波，胡惟孝，
申请(专利权)人：浙江医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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