本发明专利技术公开了一种氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂TJM2010-5的应用。本发明专利技术将化合物TJM2010-5应用于防止如心梗后缺血再灌注损伤、断肢再植后缺血再灌注损伤、移植物术后的缺血再灌注损伤、器官保存液、细胞保存液等许多方面。体外实验结果表明MyD88抑制剂TJM2010-5通过抑制该通路能有效减少移植物内炎症因子水平，说明其与炎症因子的产生密切相关，故可能成为各类炎症治疗的有效手段，阻止慢性炎症恶性循环及其恶性转化，防治炎性癌变等等。
Application of MyD88 specific inhibitor TJM2010-5 of amino group thiazole
The invention discloses the application of an amino group MyD88 specific inhibitor TJM2010-5. The TJM2010-5 should be used to prevent compounds such as myocardial infarction, ischemia reperfusion injury after limb replantation after ischemia reperfusion injury, postoperative graft ischemia reperfusion injury, organ preservation solution, cell preservation liquid and many other aspects. In vitro experiment showed that MyD88 inhibitor TJM2010-5 inhibit this pathway can effectively reduce the level of inflammatory factors in plant graft, showing its and inflammatory factors are closely related, it may be an effective means of treatment of inflammation, prevent chronic inflammation and malignant transformation of vicious spiral, prevention and treatment of inflammatory carcinoma etc..
【技术实现步骤摘要】
氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂TJM2010-5的应用
本专利技术涉及一种氨基噻唑类药物，具体地指一种氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂TJM2010-5的应用，特别是制备免疫抑制剂和免疫调节剂方面的应用。
技术介绍
一直以来，医学证明对机体免疫系统的抑制性调控是治疗多种疾病的关键，如治疗器官移植后排斥反应、自身免疫性疾病、炎症性疾病及肿瘤、缺血再灌注损伤等。虽然免疫学很早就知道机体免疫系统分为天然免疫和获得性免疫两部分，后者一直以来被当作免疫的主要研究对象和干预标靶，因为其表现有特异性极强的识别功能和高效的反应效果。传统免疫反应被认为是由获得性免疫系统的第一和第二刺激信号激活NF-κB，激活的NF-κB进入细胞核，启动转录，细胞合成和分泌各种炎性细胞因子，引发随后的一系列免疫反应。目前的抗排斥药物都是作用在获得性免疫系统上的。天然免疫一直被忽略，被认为是机体的天然保护屏障，主要是抗击病毒细菌感染、外来生物入侵等，但最近几年大量的研究发现天然免疫系统在移植免疫、自身免疫性疾病和缺血损伤等方面发挥着极其重要的作用。天然免疫系统中又以Toll样受体(Tool-LikeReceptor，TLR)发挥最主要的作用而最受关注，目前发现TLR有至少14个亚型，主要分布在APC等免疫细胞上，这些亚型除TLR3以外，都要通过髓样分化蛋白(myeloid-differentiationprotein88，MyD88)分子传递信号。大量的研究显示各种内源性和外源性的危险因子，刺激天然免疫系统的各个TLR，刺激信号经关键分子MyD88传导，激活IRAKs、TRIF、TRAM/TRIF、IRF7等信号通路中的激酶，IRAK最后也激活NF-κB，其后的免疫反应过程与前述的一样，而其它的通路通过调控炎性因子如IFN-α和IFN-β及其基因的表达来激活炎性反应。因此，MyD88就是天然免疫的关键分子节点，阻断了MyD88就阻断了天然免疫系统的主要反应，进而产生非常广泛而且强烈的免疫抑制效果。这种抑制效果的广泛性和强度，比传统的只作用于NF-κB的获得性免疫系统的药物的效果要强大得多。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供氨基噻唑类小分子化合物TJM2010-5作为MyD88特异性抑制剂，并应用其对天然免疫中MyD88分子的抑制作用，治疗多种免疫相关性疾病。实现本专利技术的具体技术方案的基础在于，本专利技术首先提出将TJM2010-5作为抗移植排斥及移植物抗宿主反应(GVHD)、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤、器官组织细胞保存、防治慢性迁延性炎症恶性循环及其恶性转化(癌变)、抗内毒素血症等应用，是利用其对天然免疫中MyD88分子的抑制作用。本专利技术所述的MyD88蛋白由两个结构域组成：包括TIR(toll/IL-1recptordomain)域和DD域(deathdomain)，TIR域是MyD88发生自身同源二聚化的物质基础，进而活化下游的IRAK1或IRAK4等激酶。经过对MYD88的TIR域的拓扑结构学分析后，合成MyD88特异性抑制剂TJM2010-5。它们能特异性的结合在MyD88的TIR域，干扰MyD88的TIR域的功能，阻止MyD88形成同源二聚体，使MyD88不能活化，从而阻断MyD88通路转导，进而不能激活其下游的IRAKs、TRIF、TRAM/TRIF、IRF7等激酶，其中的IRAK不能激活NF-κB，其它激酶也不能激活其它途径包括IFNs等炎性因子的激活等，从而阻断了炎性反应，因而在相关的炎症及免疫疾病治疗方面有重要治疗作用。本专利技术所述的氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂的分子结构如下：TJM2010-53-(4-benzylpiperazin-1-yl)-N-(4-phenylthiazol-2-yl)propanamide3-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)丙酰胺MyD88特异性抑制剂TJM2010-5分子极小，结构稳定，可穿透细胞膜，并可同时在体内外应用。本专利技术设计人在TLR/MyD88方面所作的一系列前期研究，验证了TLR在免疫中起着重要作用，并通过对MyD88基因敲除小鼠的研究证实阻断MyD88分子能够诱导和维持移植免疫耐受，而在后期的相关研究中，本专利技术设计人通过与药学专业团队合作，制造合成并反复筛选获得了MyD88特异性抑制剂：代号TJM2010-5，此小分子化合物由于结构上的活化位点与MyD88分子的关键活化位点相匹配而能特异性结合，故能够竞争性结合而抑制MyD88相应的信号传导。因此，将MyD88特异性抑制剂TJM2010-5应用于抗移植排斥及移植物抗宿主反应(GVHD)、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤、防治结肠、肝脏等脏器慢性炎症及其恶性转化(癌变)、抗内毒素血症等，开创了此类小分子物质的应用先河，为多种天然免疫相关性疾病找到了一种全新的药物治疗可能。本专利技术氨基噻唑类MyD88的特异性抑制剂TJM2010-5，作为NF-κB和其它多种炎性因子的抑制剂，在制备免疫调节类药物上的应用。本专利技术氨基噻唑类MyD88的特异性抑制剂TJM2010-5，在制备治疗减低移植后排斥反应以及移植免疫耐受诱导和维持方面药物上的应用，如防治移植后排斥反应、诱导移植免疫耐受、抗移植物抗宿主反应(GVHD)等。本专利技术氨基噻唑类MyD88的特异性抑制剂TJM2010-5，在制备治疗多种炎症、慢性炎症性疾病以及炎症介导的相关肿瘤药物上的应用。本专利技术氨基噻唑类的特异性抑制剂TJM2010-5，在制备治疗多种自身免疫性疾病药物上的应用。例如I型糖尿病、多发性硬化症、红斑狼疮等。本专利技术氨基噻唑类MyD88的特异性抑制剂TJM2010-5，在制备治疗缺血再灌注损伤保护剂上的应用。例如预防和治疗心梗后缺血再灌注损伤、断肢再植后缺血再灌注损伤、移植物术后的缺血再灌注损伤以及器官保存液、组织保存液、细胞保存液的制作等。本专利技术氨基噻唑类MyD88的特异性抑制剂TJM2010-5，在制备内毒素血症和脓毒血症防治药物上的应用。本专利技术氨基噻唑类MyD88的特异性抑制剂TJM2010-5，在制备治疗结肠炎和结肠癌药物上的应用。TJM2010-5作为免疫反应起始点抑制剂，在炎症反应的最起始点阻断炎症反应和炎症恶性循环，通过改变炎症病灶中炎性细胞、致瘤炎性细胞、巨噬细胞等种类及比例等，在治疗多种慢性难治性炎症性疾病以及防治其恶性转化(癌变、炎症介导性癌症)等上的应用。例如慢性结肠炎及其癌变(结肠癌)、慢性肝炎肝硬化及相关肝癌、慢性支气管炎及肺癌、慢性萎缩性胃炎胃溃疡及胃癌等。本专利技术的有益效果：本专利技术将化合物TJM2010-5作为MyD88特异性抑制剂应用在实验中，充分证实了该在用于移植后抗排斥和诱导免疫耐受、治疗各种炎症反应、防治缺血再灌注损伤等方面具有明显的效果。将是一种有效的免疫抑制剂、或移植耐受诱导剂、或移植耐受维持剂、抗炎药物和免疫调节剂。该类新型化合物能够有效抑制CD80、CD86表达，从而阻止DC细胞的成熟。DC细胞成熟已被证明为多种自身免疫性疾病如自身免疫性心肌病、实验自身免疫性葡萄炎、I型糖尿病、多发性硬化症、红斑狼疮等发病的关键步骤之一。故MyD88抑制剂TJM2010-5可用于此类疾病的治疗。MyD88途径阻断可以本文档来自技高网...
【技术保护点】
氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂TJM2010‑5，在制备治疗减低移植后排斥反应以及移植免疫耐受诱导和维持方面药物上的应用。
【技术特征摘要】
1.氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂TJM2010-5，在制备治疗减低移植后排斥反应以及移植免疫耐受诱导和维持方面药物上的应用。2.氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂TJM2010-5，在制备治疗多种炎症、慢性炎症性疾病以及炎症介导的相关肿瘤药物上的应用。3.氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂TJM2010-5，在制备治疗...
【专利技术属性】
技术研发人员：周平，
申请(专利权)人：武汉应内药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42
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