治疗活性的作为17β‑羟基类固醇脱氢酶抑制剂的17‑氮取代雌三烯噻唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型雌酮C-17酮亚胺C-15噻唑衍生物、其药学上可接受的盐及其治疗用途。本专利技术还涉及包含这些化合物作为活性成分的药用组合物以及其制备方法。
技术介绍
17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)，也称作17-酮类固醇还原酶(17-KSR)，是NAD(H)-和/或NAPD(H)-依赖性醇氧化还原酶，其催化所有雌激素和雄激素的形成的最后和关键一步。更具体而言，17β-HSD催化17-羟基类固醇脱氢(氧化)形成相应的17-酮类固醇或催化无活性17-酮类固醇氢化(还原)形成相应的活性17-羟基类固醇。因为雌激素和雄激素均在处于17β-羟基形式时对其受体具有最高亲和力，因而17β-HSD/KSR调节性激素的生物活性。目前，已经记载有17β-HSD的15个人类成员(1～15型)。不同种类的17β-HSD/KSR在其底物和辅因子特异性上有所区别。17KSR活性将低活性前体转化为更强力形式，同时17β-HSD活性降低雌激素和雄激素的效力，从而可以保护组织免受过度的激素作用。各种17β-HSD均具有选择性底物亲和性和有区别的(尽管在一些情况下重叠的)组织分布。1型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD1)在卵巢中的发育卵泡的卵巢颗粒细胞和人胎盘(均为雌激素生物合成组织)中表达最丰富。另外，17β-HSD1在雌激素靶组织(包括乳房、子宫内膜和骨骼)中表达。人17β-HSD对雌激素底物有特异性，在体内催化雌酮还原成雌二醇。另一方面，2型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD2)分别将雌二醇、睾酮和5a-二氢睾酮转化为其活性较低形式雌酮、雄甾烯二酮和5a-雄甾烷二酮。由于其在大量的各种雌激素和雄激素靶组织(如子宫、胎盘、肝脏和胃肠道以及尿道)中广泛且丰富的表达，已揭示2型酶保护组织免受过度的类固醇作用。雌二醇(E2)在其雌激素效果方面是雌酮(E1)效力的约10倍且是雌三醇(E3)效力的约80倍。与某些其他雌激素相反，雌二醇对雌激素受体ERα和ERβ均结合较好，从而调节各种基因的表达。尽管17β-HSD1和17β-HSD2均存在于健康的绝经前人类中，但在多个研究中显示在患有激素依赖性乳腺癌的绝经前患者的肿瘤中17β-HSD1与17-HSD2之比增大。17HSD1基因扩增和17HSD2等位基因的杂合性的丧失是与乳腺肿瘤中还原性雌激素合成途径的提高有关的可能的机理。增大的1型酶与2型酶之比产生提高的雌二醇水平，其然后通过雌激素受体(ER)促进癌组织的增殖。于是高水平的雌激素支持某些癌症，如乳腺癌和子宫内膜的癌症(即子宫内膜癌和子宫癌)。类似地，已揭示17β-HSD2在子宫内膜异位中下调，而与正常子宫内膜相比，芳香化酶和17β-HSD1均表达或上调。这再次导致存在高浓度雌二醇(E2)，其驱动组织的增殖。类似的机理已经在子宫肌瘤(子宫囊肿)和子宫内膜增生中得到阐明。在受影响的组织中内源性雌二醇浓度的降低将导致所述组织中17β-雌二醇细胞增殖减少或削弱，于是可以用于预防和治疗恶性和良性的雌二醇依赖性病症。由于所提出的17β-雌二醇在大量的恶性和良性病症中的参与，对于17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂存在巨大需求，其可以用于削弱由雌酮内源性生成雌二醇，可以在预防或治疗这类病症或疾病方面具有治疗价值。在PoirierD.(2003)CurrMedChem10:453-77和PoirierD.(2010)ExpertOpin.Ther.Patents20(9):1123-1145中已经找到并评价了17β-HSD1酶的一些小分子抑制剂。而且，在WO2001/42181、WO2003/022835、WO2003/033487、WO2004/046111、WO2004/060488、WO2004/110459、WO2005/032527和WO2005/084295中已经披露了17β-HSD的小分子抑制剂。WO2004/085457披露了能够抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的甾族化合物。WO2006/003012披露了适用于治疗可以通过抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶而影响的雌激素依赖性疾病的2-取代D-同型雌三烯(homo-estriene)衍生物。类似地，WO2006/003013提出了可用于预防和治疗受1型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制所影响的雌激素依赖性疾病的2-取代雌三烯酮。在WO2004/085345中提出了作为局部活性雌激素的15-取代雌二醇类似物。WO2006/027347披露了具有选择性雌激素活性的15b-取代雌二醇衍生物用于治疗或预防雌激素受体相关疾病和生理状况。另外，WO2005/047303披露了能够抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶的3,15-取代的雌酮衍生物。国际申请WO2008/034796涉及适用于治疗和预防需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(如17β-HSD1型、2型或3型酶)的类固醇激素依赖性疾病或病症的雌甾三烯三唑。在WO99/46279中已经公开了17β-HSD3型酶的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供可用于治疗与增加的雌二醇水平有关和/或通过抑制17β-HSD1酶可治疗的病症和疾病的化合物。本专利技术的另一目的是提供对17β-HSD2酶显示很少或无抑制效果的化合物。与已知17β-HSD1抑制剂有关的问题之一是化合物的性质，特别是代谢稳定性。因此本专利技术的另一目的是提供具有改善的代谢稳定性的化合物。本专利技术提供了式(I)的新化合物或者其药学上可接受的盐其中，(i-a)R2和R4各自独立地选自由H、卤素、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’、CO2R’、CONHR’、NHCOR”、C(＝NH)R”、C(＝N-OH)R”和COR”组成的组；R3选自由H、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、NR’2、N3,和OR3’组成的组，其中，R3’选自由R’、苄基、琥珀酰基、可选地酰化的葡糖醛酸基、(CH2)nOH、SO2OH、SO2R”、甲苯磺酰基、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’组成的组；其中，R’是H或C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基，或者R’是是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐其中，(i‑a)R2和R4各自独立地选自由H、卤素、C1‑6‑烷基、C1‑3‑卤烷基、C1‑3‑全卤烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’、CO2R’、CONHR’、NHCOR”、C(＝NH)R”、C(＝N‑OH)R”和COR”组成的组；R3选自由H、C1‑6‑烷基、C1‑3‑卤烷基、C1‑3‑全卤烷基、N(R’)2、N3和OR3’组成的组，其中，R3’选自由R’、苄基、琥珀酰基、可选地酰化的葡糖醛酸基、(CH2)nOH、SO2OH、SO2R”、甲苯磺酰基、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’组成的组；其中，R’是H或C1‑6‑烷基、C1‑3‑卤烷基或C1‑3‑全卤烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O；R”是C1‑6‑烷基、C1‑3‑卤烷基或C1‑3‑全卤烷基；R”’是C1‑18‑烷基、C2‑18‑烯基、‑(CH2)n‑C3‑6‑环烷基或可选地取代的苯基；并且n为1或2；或者(i‑b)R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成不饱和5元杂环或芳香族5元杂环，该不饱和5元杂环或芳香族5元杂环包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子、可选地取代有甲基或氧基；并且R4或R2分别是H和卤素；(ii‑a)R5和R6各自是H，或R5和R6一起形成＝CH‑OH；并且R7选自由脲基、R’O‑C1‑3‑亚烷基、R’S‑C1‑3‑亚烷基、R’2N‑C1‑3‑亚烷基和OR7’组成的组，其中，R7’选自由H、C1‑6‑烷基、C3‑6‑烯基和羧基‑C1‑3‑亚烷基组成的组；或者(ii‑b)R5和R6和＝NR7与它们连接的碳一起形成结构，其选自其中，X是O或NH。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.25 FI 201356941.式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐
其中，
(i-a)R2和R4各自独立地选自由H、卤素、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷
基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’、CO2R’、CONHR’、
NHCOR”、C(＝NH)R”、C(＝N-OH)R”和COR”组成的组；
R3选自由H、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、N(R’)2、N3和OR3’组成
的组，其中，
R3’选自由R’、苄基、琥珀酰基、可选地酰化的葡糖醛酸基、(CH2)nOH、SO2OH、
SO2R”、甲苯磺酰基、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、
C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’组
成的组；
其中，
R’是H或C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一
部分时，两个R’与它们连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族
或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O；
R”是C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基；
R”’是C1-18-烷基、C2-18-烯基、-(CH2)n-C3-6-环烷基或可选地取代的苯基；并且
n为1或2；或者
(i-b)R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成不饱和5元杂环或芳
香族5元杂环，该不饱和5元杂环或芳香族5元杂环包含1或2个各自独立地选自N
和O的杂原子、可选地取代有甲基或氧基；并且
R4或R2分别是H和卤素；
(ii-a)R5和R6各自是H，或R5和R6一起形成＝CH-OH；并且
R7选自由脲基、R’O-C1-3-亚烷基、R’S-C1-3-亚烷基、R’2N-C1-3-亚烷基和OR7’
组成的组，其中，R7’选自由H、C1-6-烷基、C3-6-烯基和羧基-C1-3-亚烷基组成的组；
或者
(ii-b)R5和R6和＝NR7与它们连接的碳一起形成结构，其选自
其中，X是O或NH。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7’如权利要求1所定义。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R7’选自由H、甲基、乙基、烯丙基和羧
基亚甲基组成的组。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，R5和R6都是H。
5.如权利要求1所述的化合物，其具有式(I...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·艾洛雷塔，L·海尔维拉，L·康加斯，P·考斯金美思，R·拉姆依塔斯塔，M·安克拉，
申请(专利权)人：佛恩多制药有限公司，
类型：发明
国别省市：芬兰;FI