苯并二氮杂*衍生物的2-萘磺酸盐及晶型和它们的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种苯并二氮杂

2- naphthalene sulfonate and crystalline form of benzo two aza derivatives and process for their preparation

The present invention discloses a benzo two aza

【技术实现步骤摘要】
苯并二氮杂*衍生物的2-萘磺酸盐及晶型和它们的制备方法
本专利技术属于化学药物制备领域，具体涉及苯并二氮杂衍生物的2-萘磺酸盐及晶型和它们的制备方法。
技术介绍
式(I)化合物的化学名为3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[l，2-a][l，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯，该化合物含有羧酸酯及苯并二氮的结构，是短效中枢神经系统(CNS,CentralNervousSystem)抑制剂，具体表现在镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。该化合物还可用于临床治疗方案中的静脉给药，如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。但该化合物是不稳定的，根据中国专利，申请号为200780028964，专利名称为《短效苯并二氮杂盐及其多晶型》报道，式(I)的游离碱只适于低温5℃保存，在40℃/75％相对湿度(开放)的条件下，储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示含量明显降低了7％以上。随着研究人员不断的研究，认为可以将其制备成盐来增加其化学稳定性。现在已报道了式(I)化合物的对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐，其中，对甲苯磺酸盐的化学、光学纯度略好，其余两种盐的化学、光学纯度都不理想，且重结晶过程并未能显著的提高其化学及光学纯度。欧洲早些年发生的维拉赛特(甲磺酸奈非那韦)事件，让我们对于药物安全性特别关注；欧盟针对该事件发生后，发出了小分子量磺酸酯类的风险警示文件EMEA/44714/2008，其中明确提到，甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯及羟乙基磺酸酯类的DNA烷基化作用会导致诱变效应，致癌效应和致畸效应。鉴于维拉赛特(甲磺酸奈非那韦)事件中，罗氏公司在存放药物过程中，由于清洗储存罐的乙醇大量残留，导致与甲磺酸反应而产生了严重超标的甲磺酸酯，最终导致了该药物的安全隐患，而被EMEA强制要求召回。同时也要求药物研发公司在药物开发中应当尽量避免对上述文件中提到的小分子量的磺酸的使用，而应该尽量选择没有潜在基因毒性的酸根。另外除了基因毒性外，现有的式(I)化合物三种盐所对应的对甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸本身的LD50毒性都偏大，采用大鼠来做毒性试验，大鼠分别口服对甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸，其LD50分别为2480mg/kg、0.89mg/kg、48mg/kg，因此，开发纯度高、稳定性好、无毒性的式(I)化合物的盐是非常有必要的。
技术实现思路
本专利技术提供了一种苯并二氮杂衍生物的2-萘磺酸盐及晶型和它们的制备方法，制备方法简单、成本低，制备出的苯并二氮杂衍生物的2-萘磺酸盐及晶型纯度高、稳定性好，可作为药物活性成分使用，此外，2-萘磺酸的LD50为4440mg/kg，因此制备出的苯并二氮杂衍生物的2-萘磺酸盐适当的使用量范围内是无毒性的。为实现上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：式(I)化合物的2-萘磺酸盐：进一步地，式(I)化合物与2-萘磺酸化学配比为1:1，进一步地，该盐为结晶盐。进一步地，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸盐的Ⅰ晶型，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射谱图，在6.3、11.8、17.7、19.0、19.4、20.5、21.7、22.2、22.8、23.3、23.9、25.9、27.9处有特征峰。所述的式(I)化合物的2-萘磺酸结晶盐的制备方法，包括以下步骤：1)将晶型或无定型的式(I)化合物的2-萘磺酸盐，或将式(I)化合物与2-萘磺酸加热溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶，其中所述的析晶溶剂为低级有机溶剂、水或者它们的混合溶剂，所述的低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、醚类溶剂或乙腈、N,N-二甲基甲酰胺。2)过滤结晶并洗涤、干燥。进一步地，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸结晶盐的制备方法中，式(I)化合物与2-萘磺酸反应所用的溶剂为乙酸乙酯和醇类的混合溶剂；进一步地，醇类为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。进一步地，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸结晶盐的制备方法中，所述的析晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。所述的式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的制备方法，包括所述的式(I)化合物的2-萘磺酸结晶盐的制备步骤，其中所述的析晶溶剂为醇类、酮类、乙酸乙酯、乙腈、水中的一种或几种。进一步，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的制备方法中，所述的析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、水中的一种或几种。本专利技术提供的苯并二氮杂衍生物的2-萘磺酸盐及晶型和它们的制备方法，具有以下有益效果：制备方法简单、成本低，制备出的式(I)化合物的2-萘磺酸盐及其晶型纯度高、稳定性好，可作为药物活性成分使用。附图说明图1为实施例1中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的DSC谱图；图2为实施例1中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射谱图；图3为实施例2中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的DSC谱图；图4为实施例2中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射谱图。图5为实施例3中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的DSC谱图；图6为实施例3中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射谱图；图7为实施例4中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的DSC谱图；图8为实施例4中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射谱图；图9为实施例5中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的DSC谱图；图10为实施例5中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射谱图；图11为实施例6中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的DSC谱图；图12为实施例6中式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射谱图。具体实施方式实施例1：式(I)化合物的2-萘磺酸盐的制备向10mL单口瓶中准确称取式(I)化合物100mg(0.228mmol)，加入0.5mL乙酸乙酯搅拌使其全部溶解，然后将47mg2-萘磺酸(0.228mmol)溶于0.25mL乙醇中，并滴加到式(I)化合物的乙酸乙酯溶液中，搅拌析晶，抽滤，乙酸乙酯淋洗，40℃减压干燥得式(I)化合物的2-萘磺酸盐，白色固体138mg，收率94％。该结晶的X-射线衍射谱图见附图2，在6.3、11.8、17.7、19.0、19.4、20.5、21.7、22.2、22.8、23.3、23.9、25.9、27.9处有特征峰，DSC图谱见附图1，在120℃、200℃和214℃附近有特征吸收峰，定义该晶型为式(I)化合物的2-萘磺酸盐Ⅰ晶型。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.54(d,J＝4.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.03–7.98(m,2H),7.93–7.84(m,4H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),4.43(dd,J＝9.9本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物的2‑萘磺酸盐：

【技术特征摘要】
2015.08.07 CN 20151048391571.式(I)化合物的2-萘磺酸盐：2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的2-萘磺酸盐，其特征在于，式(I)化合物与2-萘磺酸化学配比为1:1。3.根据权利要求2所述的式(I)化合物的2-萘磺酸盐，其特征在于，该盐为结晶盐。4.根据权利要求3所述的式(I)化合物的2-萘磺酸盐的Ⅰ晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.3、11.8、17.7、19.0、19.4、20.5、21.7、22.2、22.8、23.3、23.9、25.9、27.9处有特征峰。5.一种如权利要求3所述的式(I)化合物的2-萘磺酸结晶盐的制备方法，包括以下步骤：1)将晶型或无定型的式(I)化合物的2-萘磺酸盐，或将式(I)化合物与2-萘磺酸加热溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶，其中所述的析晶溶剂为低级有机溶剂、水或者它们的混合溶剂，所述的低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、醚类溶剂或乙腈、N,...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，卓国清，商国宁，陈翠翠，罗鸣，李英富，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51