吡咯并吡嗪化合物的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及具有抗癌作用的化合物3‐((1H‐吡咯并[2,3‐b]吡嗪‐5‐基)乙炔基)‐4‐甲基‐N‐[4‐((4‐甲基哌嗪‐1‐基)甲基)‐3‐三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的十种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。所述的十种晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度，适合制剂开发。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化学领域，具体涉及具有抗癌作用的化合物3‐((1H‐吡咯并[2,3‐b]吡嗪‐5‐基)乙炔基)‐4‐甲基‐N‐[4‐((4‐甲基哌嗪‐1‐基)甲基)‐3‐三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的十种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，通过催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，竞争性结合酪氨酸激酶，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经有数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。慢性粒细胞白血病(CML)患者中，22号染色体长臂易位至9号染色体，形成费城染色体，并导致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表达BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，在细胞信号转导和转化中通过磷酸化等作用，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中并不表达，已经成为了治疗CML的理想药物靶标。目前，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂已经成为大多数慢性粒细胞白血病的一线治疗药物。化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐是一个已知化合物，具有下式1的结构：该化合物在WO2014082578中已经公开，该文献以其全部内容引入本文作为参考。WO2014082578报道了3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺对多种癌细胞具有良好的抑制活性，可用于治疗和/或预防肿瘤。不过，3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的晶型未见任何报道。本领域知道，药物晶型的不同，会造成各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、流动性、密度、硬度、光电学性质等。这些差异可反映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型；也可反映在物理化学稳定性上，如吸湿性、晶型转变、样品降解等。这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动表现等，进而影响到药物的安全性和有效性。因此，研究3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。
技术实现思路
在对3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的晶型研究中，本专利技术的专利技术人共发现了几十种晶型，在获得的众多晶型中，其中十种晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度，适合制剂开发。用X射线衍射测定本专利技术的结晶时，由于测定的仪器或测定的条件的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，特别是X-射线衍射图的相对强度随试验条件的变化而变化。例如，2θ值的测定误差有时为约±0.2°，相对强度的测定误差有时为±20％。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。可以理解为任何与本申请的晶型具有基本相同或相似的X-射线衍射图的晶型均属于本申请的范围之内。第一方面，本专利技术提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的十种晶型及其制备方法。本专利技术的一个目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的一种命名为F晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化学稳定性。本专利技术提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐F晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-粉末射线衍射在衍射角2θ为10.1°±0.2°、12.5°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、25.1°±0.2°处显示特征衍射峰。具体地，本专利技术提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的F晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为10.1°±0.2°、12.5°±0.2°、16.8°±0.2°、17.4°±0.2°、18.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、23.9°±0.2°、25.1°±0.2°、29.2°±0.2°处显示特征衍射峰。更具体地，本专利技术提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的F晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.4°±0.2°、10.1°±0.2°、12.5°±0.2°、16.8°±0.2°、17.4°±0.2°、18.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、23.9°±0.2°、25.1°±0.2°、29.2°±0.2°处显示特征衍射峰。进一步具体地，本专利技术提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐F晶型具有附图1所述的X-射线衍射图。其峰值见表1，其中2θ值的误差为约±0.2°。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于10％)在某些情况下不存在。表1本专利技术提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐F晶型具有如图2所述的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线在约128.0℃处显示吸热峰，在约171.9℃处显示吸热峰，在约200.6℃处显示放热峰，在约235.7℃处显示吸热峰。为实现本专利技术，本专利技术提供所述F晶型的制备方法，该方法操作简便，重现性好。所述方法包括反溶剂添加法、室温缓慢挥发法、高聚物诱导法、气固渗透法和悬浮搅拌法等。在一种方法中，采用反溶剂添加方法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐F晶型，包括用良溶剂四氢呋喃本文档来自技高网...

【技术保护点】
式1化合物的F晶型，其特征在于使用Cu‑Ka辐射，其X‑射线衍射图，以度表示的2θ在10.1°±0.2°、12.5°±0.2°、16.8°±0.2°、17.4°±0.2°、18.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、23.9°±0.2°、25.1°±0.2°、29.2°±0.2°处显示特征衍射峰，

【技术特征摘要】
1.式1化合物的F晶型，其特征在于使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在10.1°±0.2°、12.5°±0.2°、16.8°±0.2°、17.4°±0.2°、18.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、23.9°±0.2°、25.1°±0.2°、29.2°±0.2°处显示特征衍射峰，2.如权利要求1所述的式1化合物的F晶型，其X-射线衍射图如图1所示。3.式1化合物的L晶型，其特征在于使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在11.7°±0.2°、13.3°±0.2°、16.0°±0.2°、17.6°±0.2°、18.6°±0.2°、25.5°±0.2°、26.6°±0.2°处显示特征衍射峰，4.如权利要求3所述的式1化合物的L晶型，其X-射线衍射图如图3所示。5.式1化合物的M晶型，其特征在于使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在7.6°±0.2°、9.0°±0.2°、11.9°±0.2°、14.1°±0.2°、15.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.2°±0.2°、18.0°±0.2°、20.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.8°±0.2°、24.6°±0.2°、24.9°±0.2°处显示特征衍射峰，6.如权利要求5所述的式1化合物的M晶型，其X-射线衍射图如图5所示。7.式1化合物的N晶型，其特征在于使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在10.7°±0.2°、11.2°±0.2°、11.8°±0.2°、16.0°±0.2°、16.9°±0.2°、18.2°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.6°±0.2°、23.7°±0.2°处显示特
\t征衍射峰，8.如权利要求7所述的式1化合物的N晶型，其X-射线衍射图如图7所示。9.式1化合物的P晶型，其特征在于使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在8.8°±0.2°、12.6°±0.2°、16.4°±0.2°、17.0°±0.2°、18.2°±0.2°、19.1°±0.2°、19.4°±0.2°、19.8°±0.2°、20.8°±0.2°、22.6°±0.2°、24.0°±0.2°、24.5°±0.2°、26.6°±0.2°、27.4°±0.2°处显示特征衍射峰，10.如权利要求9所述的式1化合物的P晶型，其X-射线衍射图如图9所示。11.式1化合物的Q晶型，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，沙向阳，赵立文，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32