PARP1抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及选择性抑制PARP1的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，化合物及其应用，具体地，本发明专利技术提供式Ia所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，以及含有其的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防抑制PARP1有益的疾病，例如癌症的应用。症的应用。症的应用。

【技术实现步骤摘要】
PARP1抑制剂


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及抑制聚(ADP
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核糖)聚合酶1(Poly(ADP
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ribose)polymerase 1,PARP1)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，以及含有其的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防抑制PARP1有益的疾病，例如癌症的用途。

技术介绍

[0002]聚(ADP
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核糖)聚合酶(Poly(ADP
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ribose)polymerase，PARP)是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶，它参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之一。目前已经发现18个PARPs能够以NAD+为底物，催化合成聚(ADP
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核糖)(PAR)聚合物。
[0003]PARP1是第一个被发现具有催化聚ADP核糖化修饰活性的蛋白，能够以NAD+为底物合成直线状和多枝状的PAR聚合物。PARP1是由1014个氨基酸组成，分为三个主要区域：(1)含有2个锌指基序的DNA结合区域(N端)；(2)由两个核定位信号序列组成且具有capase
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3酶切功能的中间区域；以及(3)具有催化功能，以NAD+为底物催化聚腺苷二磷酸核糖合成的区域(C端)。PARP1除了修复DNA损伤之外，还有一系列重要的生理功能，包括在骨髓、血液系统中参与细胞分化。PARP1在细胞核中起到修复单链DNA断裂(SSB)和双链断裂(DSB)的作用，包括同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)修复。BRCA1(乳腺癌易感基因1)和BRCA2(乳腺癌易感基因2)是两种关键的抑癌基因，它们在损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。如果BRCA1/2蛋白中的一种或两种有突变或缺陷，则细胞更加强烈地依赖PARP介导的DNA修复途径。
[0004]PARP2与PARP1具有69％的同源性，同样有DNA损伤应激活性，但其DNA绑定结构域和PARP1的不同。Fanes等人研究表明PARP2在红细胞分化和血小板生成中有重要作用(Cell Death Differ 2015；22:1144
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1157)，Yelamos等人研究表明在小鼠体内PARP2在维持造血干细胞稳定发挥重要作用(Blood.2013；122,44
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54)。PARP2还在脂肪细胞分化、T
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cell生成等方面有着一定作用(Oncogene.2010；29(19):2877
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2883)。还有研究表明，髓样缺失PARP2会增加骨髓中不成熟髓细胞的数目并增加趋化因子如CCL3的表达，进而增大乳腺癌发生骨转移的几率。此外，对目前已上市的非选择性PARP1/2抑制剂奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利的临床不良反应研究表明，它们的副作用有肾毒性、胃肠毒性和血液毒性等，这些可能与对PARP2的抑制剂有关(Lancet Oncology,2019,20(1):15
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28)。
[0005]结合PARP1/2的生理功能和已上市药物的不良反应，开发新的能降低相关不良反应，特别是改善血液毒性的PARP1型选择性抑制剂将具有很好的临床前景。

技术实现思路

[0006]本专利技术的一个目的是提供式Ia所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，
[0007][0008]本专利技术的另一个目的是提供包含本专利技术的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本专利技术的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药和另一种或多种抗肿瘤药物的组合物。
[0009]本专利技术的还一个目的是提供本专利技术的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药或药物组合物在制备治疗和/或预防抑制PAPR1有益的疾病的药物的应用。
[0010]针对上述目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]第一方面，本专利技术提供式Ia所示的化合物，
[0012][0013]或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药。
[0014]在一些实施方案中，根据本专利技术的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中所述式Ia的化合物为游离碱形式。在另一些实施方案中，根据本专利技术的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中所述式Ia的化合物为药学上可接受的酸或碱的盐的形式。在一些具体的实施方案中，所述药学上可接受的盐包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2
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羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2
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萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及十一烷酸盐等。在另一些具体的实施方案中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、醋酸盐、乳酸盐或硝酸盐。
[0015]另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含本专利技术的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药和药学上可接受的载体。
[0016]在一些实施方案中，本专利技术提供药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，还包含其他一种或多种抗肿瘤化疗药物或抗体。
[0017]可以将本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药与
药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于经口途径，皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下和鼻内。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过口服，通过输注或推注，通过经上皮或皮肤黏膜(例如口腔黏膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。在一些优选的实施方案中，所述药物制剂是片剂或胶囊剂。
[0018]第三方面，本专利技术提供本专利技术式Ia所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防抑制PARP1有益的疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述的疾病是癌症。在一些具体的实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药：2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药和药学上可接受的载体。3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其中所述肿瘤选自乳腺癌、卵...

【专利技术属性】
技术研发人员：全旭，孙韡，李佳妮，张小猛，王勇，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：