一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法，具体涉及化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺及其盐的制备方法，该方法反应条件温和，操作简便，转化率高，纯化容易，工艺稳定，试剂价格便宜，易于操作，有利于工业化大生产。

Azole pyrazine compound and preparation method of salt thereof

The invention relates to a preparation method of a pyrrole and pyrazine compounds and salts thereof, in particular to compound 3- ((1H- pyrrolo [2,3-b] pyrazine -5-) ethynyl -4- methyl -N-[4- ((4-) -1- methylpiperazine) methyl) method for preparing -3- three trifluoromethyl phenyl] benzamide and its salts this method, mild reaction conditions, simple operation, high conversion rate, easy purification, stable process, reagent cheap, easy to operate, is conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺及其盐的制备方法，该方法反应条件温和，操作简便，转化率高，纯化容易，工艺稳定，试剂价格便宜，易于操作，有利于工业化大生产。
技术介绍
慢性粒细胞白血病(CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病，CML患者22号染色体长臂易位至9号染色体，形成费城染色体，并导致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表达BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，在细胞信号转导和转化中通过磷酸化等作用，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中并不表达，已经成为了治疗CML的理想药物靶标。化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺是一个已知化合物，在WO2014082578中已经公开，该文献以其全部内容引入本文作为参考，其具有下式1的结构：WO2014082578报道了式1的化合物对多种癌细胞具有良好的抑制活性，可用于治疗和/或预防肿瘤，合成路线如下：该路线以4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺和3-碘-4-甲基-苯甲酰氯为原料，通过亲核反应得到3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺后，在PdCl2(PPh3)2、CuI的催化下与三甲基硅烷基乙炔发生Sonogashira反应得到3-三甲基硅烷基乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺，然后碱性条件下脱去硅烷保护基，经PdCl2(PPh3)2和CuI催化与5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪再发生一次Sonogashira反应得到式1的化合物。该反应路线的最后一步需在封管中进行，且需要使用金属耦合剂，不利于式1化合物的工业化生产和纯化。因此，本领域还需要研发更易纯化，工艺稳定，易于操作，且有利于工业化大生产的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种式1化合物或其盐的制备方法，该方法操作简单，条件温和，转化率高，纯化容易，工艺稳定，试剂价格便宜，易于操作，有利于工业化大生产。本专利技术的另一个目的是提供式1化合物盐酸盐的制备方法，该方法操作简单，转化率高，制得的式1化合物盐酸盐具有相当高的化学纯度。为实现上述目的，一方面，本专利技术采用以下技术方案制备式1的化合物或其盐，一种式1化合物或其盐的制备方法，包括如下合成路线和步骤：a)在有机溶剂中，式I的化合物与式II的化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应，生成式III的中间体；b)式III的中间体在碱性溶剂中发生水解反应，生成式IV的中间体；c)式IV的中间体与式V的化合物在缩合剂的作用下反应，生成式1的化合物；和d)任选地式1的化合物与酸反应生成相应的盐。在一些优选的实施方案中，根据本专利技术的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4，优选选自PdCl2(PPh3)2和Pd(PPh3)4。在一些优选的实施方案中，根据本专利技术的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯，优选选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。在一些优选的实施方案中，根据本专利技术的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中的催化反应在碘化亚铜助催化下进行。在一些优选的实施方案中，根据本专利技术的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、水、甲醇/水溶液和乙醇/水溶液中的一种或多种，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂；优选地，所述溶剂选自甲醇/水溶液和乙醇/水溶液，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。在一些优选的实施方案中，根据本专利技术的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤c)中的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，优选所述缩合剂选自DCC、DIC和EDCI。在一些具体的实施方案中，根据本专利技术的式1化合物或其盐的制备方法包括以下步骤：a)在有机溶剂中，式I的化合物与式II的化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应，制得式III的中间体，其中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯，所述的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4，可以加入碘化亚铜助催化；b)式III的中间体在碱性溶剂中发生水解反应，制得式IV的中间体，其中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、水、甲醇/水溶液和乙醇/水溶液中的一种或多种，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂；c)式IV的中间体与式V的化合物在缩合剂和吡啶的作用下反应，制得式1的化合物，其中所述的缩合剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、DCC、DIC、EDC和EDCI；和d)任选地式1的化合物与酸反应生成相应的盐。本专利技术的式1化合物的盐可以是式1化合物与酸形成的任何盐，尤其是那些药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于盐酸、磷酸、硫酸、磺酸、氢溴酸、柠檬酸、枸橼酸、马来酸、酒石酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、磺酸、乳酸、硝酸等。在一些优选的实施方案中，根据本专利技术的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4，并加入碘化亚铜助催化；更优选地，所述的钯催化剂为PdCl2(PPh3)2，并加入碘化亚铜助催化，且钯催化剂PdCl2(PPh3)2的摩尔量为原料式I的化合物摩尔量的1-5％，进一步优选地，所述的钯催化剂为PdCl2(PPh3)2/CuI，且催化剂PdCl2(PPh3)2的摩尔量为原料式I的化合物摩尔量的2-4％。在一些优选的实施方案中，根据本专利技术的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、水、甲醇/水溶液、乙醇/水溶液中的一种或多种，优选地，所述的溶剂选自甲醇/水溶液和乙醇/水溶液。在一些具体的实施方案中，本专利技术的式1化合物或其盐的制备方法包括如下步骤：a)在有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中，式I的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式1化合物或其盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种式1化合物或其盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：a)在有机溶剂中，式I的化合物与式II的化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应，生成式III的中间体；b)式III的中间体在碱性溶剂中发生水解反应，生成式IV的中间体；c)式IV的中间体与式V的化合物在缩合剂的作用下反应，生成式1的化合物；和d)任选地式1的化合物与酸反应生成相应的盐。2.根据权利要求1的制备方法，其中步骤a)中的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4，优选选自PdCl2(PPh3)2和Pd(PPh3)4。3.根据权利要求1或2的制备方法，其中步骤a)中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯，优选选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。4.根据权利要求1-3之任一项的制备方法，其中步骤a)中的催化反应在碘化亚铜助催化下进行。5.根据权利要求1-4之任一项的制备方法，其中步骤b)中的溶剂选自甲醇、乙醇、丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，沙向阳，李迩娜，赵立文，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32