一种萘醌并吗啡啉化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及萘醌并吗啡啉类化合物的制备方法，以铜催化剂和1，10菲罗琳为配体组成催化剂体系，通过分子内C-O键偶联反应，制备一系列萘醌并吗啡啉化合物，且该系列化合物具有作为制备抗肿瘤和/或抗菌药物用途。本发明专利技术所用催化剂价格低廉、操作简单，具有很广阔的应用前景，为制备该系列化合物提供了一种简洁、有效、价格低廉适于产业化的技术手段。

Method for preparing naphthaquinone morpholine compounds

The invention relates to a preparation method of naphthoquinone and morpholine compounds, with copper catalyst and 1, 10 Philippine Rowling ligand catalyst system composed by C-O, intramolecular coupling reaction, preparation of a series of naphthoquinone and morpholine compounds, and these compounds are prepared as anti-tumor and / or drug use. The catalyst used in the invention has the advantages of low cost, simple operation and wide application prospect, and provides a concise, effective and low price technical method suitable for industrialization for preparing the series compounds.

【技术实现步骤摘要】
一种萘醌并吗啡啉化合物的制备方法
本专利技术属于有机合成与药物化学
，涉及萘醌并吗啡啉化合物的制备方法。
技术介绍
含有活泼氢的C、N、S、O原子可以和Sp2杂化的碳在某些金属的催化下直接成键，这类反应是有机合成中的重要手段之一。同钯、镍等贵金属相比，铜具有廉价且低毒的优点。铜催化的这类交叉偶联反应的优势在于可以降低成本、减少贵金属的使用，而且可以促进绿色化学的发展、减少对环境的污染。1903年，德国化学家Ullmann(F.UllmannandJeanBielecki,UeberSyntheseninderBiphenylreihe.ChemischeBerichte.1901.34(2):2174–2185.)首次揭示了芳基卤代物在铜的作用下发生偶联的反应，Goldberg(GoldbergI.Concerningphenylizationinthepresenceofcopperasacatalyticagent.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1906,39,1691-1692)等人先后对这类反应进行了扩展与改进。经典的Ullmann反应需要在苛刻的反应条件下进行，比如高温、强碱、较长的反应时间、以及使用化学计量的铜或铜盐，并且反应收率不高，从而限制了Ullmann反应的广泛应用。直到20世纪80年代初，钯催化的溴苯胺化反应开始出现，Buchwald(GuramA.S.BuehwaldS.L.J.Am.Chem.Soc.1994,116,7901.)、Hartwig(Paul.F,PattJ.HartwigJ.F.J.Am.Chem.Soc.1994,116,5969)等很多研究小组对这类的反应进行了系统的研究，使得这种方法成为一种很重要的C-N键构建方式，这些方法很多都被用在C-O键偶联反应中，但由于钯催化剂价格高昂、毒性较强，且高度依赖高毒性的含磷配体，这些因素严重制约了其在很多领域的工业化应用。近年来，人们对铜催化剂体系进行了完善，通过适量增加配体的用量显著提高反应的活性，促进铜盐的溶解并降低反应的温度。为了更好的发展铜催化的碳-杂键偶联反应，人们对不同类型的催化剂体系进行了研究。1997年，Buchwald(Marcoux,J.F.；Doye,S.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.1997,119,10539.)课题组报道了在反应体系中添加5％乙酸乙酯的铜催化的二芳醚以及芳基烷基醚的合成。2001年，Buchwald(Shin-itsuKuwabeandStephenL.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.2001,123,12202-12206)课题组报道了使用二叔丁基联萘作配体的钯催化的分子内的C-O键形成反应。2003年，Buchwald(GeroNordmannandStephenL.Buchwald.J.Am.Chem.Soc.2003,125,4978)课题组报道了使用四甲基1，10-菲罗琳作配体铜催化的烯基卤代物与烯丙醇之间C-O键偶联反应。2007年，Buchwald(AlexandrShafir,andStephenL.Buchwald.J.Am.Chem.Soc.2007,129,3490)课题组报道了在不同的配体作用下，使用铜催化剂实现选择性C-N、C-O键偶联的反应。2008年，Buchwald(Altman,R.AandStephenL.Buchwald.J.Org.Chem.2008,73,284)课题组报道了使用3,4,7,8-四甲基二氮菲作配体，芳基卤化物与脂肪醇(如正己醇、甲醇、苄醇等)在CuI的作用下发生C-O键偶联的反应。总体来看，人们对铜催化的C-O键偶联反应不断做出完善，但是，该类反应仍存在待完善之处。首先，该类偶联反应的底物适应性存在很大限制，目前文献报道的有芳基卤代物与脂肪醇类的偶联反应，酚类化合物与芳基卤代物之间发生偶联反应，烯基卤代物与脂肪醇类发生偶联反应，对于醌类与脂肪醇之间的偶联反应没有相关报道。其次，在芳基卤代物、烯基卤代物与脂肪醇类的偶联反应中，文献只报道了与一级脂肪醇类、二级脂肪醇类的偶联反应，且收率低，对与三级脂肪醇类的偶联反应没有相关报道。
技术实现思路
天然产物紅迪菌素，结构式为含有萘醌并吗啡啉母核结构，专利技术人发展了一种铜催化的分子内Ullmann反应来制备萘醌并吗啡啉母核类结构化合物分子，该类母核结构可作为一系列天然产物全合成的重要中间体。本专利技术公开的铜催化的C-O键偶联反应，适用于醌类与脂肪醇之间的偶联，并且与三级脂肪醇的反应效果优于一级、二级脂肪醇类，同时反应时间短，底物适应性好。本专利技术的目的在于提供一种制备萘醌并吗啡啉类化合物的方法，通过铜催化的分子内Ullmann类型的反应来合成萘醌并吗啡啉类化合物，包括在铜催化剂、碱金属碳酸盐和有机溶剂的存在下，使亲核体与烯基卤代物反应。本专利技术采用的解决技术问题的技术手段是，选择溴化亚铜二甲硫醚作为催化剂，1，10-菲罗琳作为配体，组成催化剂体系，在碱金属碳酸盐的作用下，加热条件下，反应底物发生C-O键偶联反应，得到萘醌并吗啡啉类化合物。通过底物的扩展研究，提高了底物的适应性。并且，该方法可以用于复杂结构天然产物全合成中。本专利技术所涉及的合成萘醌并吗啡啉类化合物，其反应方程式如下：包括一种碘代胺基萘醌类化合物在溴化亚铜二甲硫醚催化作用下在一定的反应条件之下反应得到萘醌并吗啡啉类化合物。其中R1为氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基；R2为氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基；R3为氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基；R4为氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基；R5为氢原子、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基；R6为氢原子、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基；R7为氢原子、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基；R8为氢原子、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基。使用本专利技术的方法可以高效的快速制备高纯度的萘醌并吗啡啉化合物。所述的技术方案包括一下操作：将反应底物置于单颈烧瓶中，氮气保护，加入适量甲苯溶解，依次将准确称量的铜催化剂、配体、碱金属碳酸盐加入烧瓶中。烧瓶置于油浴中反应，用薄层色谱TLC检测至原料液中无原料时为反应结束。旋除反应体系中的甲苯，经柱层析纯化，得到固体产物。本专利技术中，反应温度选择90-140℃，优选110-135℃，最优选125℃。本专利技术中，所用碱金属碳酸盐优选碳酸铯，其用量与底物摩尔比为3：1。本专利技术中，所述的催化剂体系中铜催化剂优选溴化亚铜二甲硫醚，配体优选1，10-菲罗琳，铜催化剂用量与底物摩尔比为1：20，配体用量与底物摩尔比为1：10。本专利技术具有以下优点和有益效果：本专利技术制备方法简单，使用简单易得的萘醌类化合物和各种胺基醇类化合物构建天然产物母核结构。本专利技术使用廉价易得、低毒的铜催化剂，相比钯、镍等贵金属催化剂，没有使用毒性强且难以制备的有机磷配体，大大降低了反应成本，符合绿色化学的要求。本专利技术具有很好的底物适用性，大大地拓展了底物的范围，从而便于更好地应用。本专利技术在生物医药合成中间体方面有很大的应用潜力。本专利技术还提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种萘醌并吗啡林化合物的制备方法，反应式为：

【技术特征摘要】
1.一种萘醌并吗啡林化合物的制备方法，反应式为：其中R1为氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基；R2为氢、乙基、异丙基、甲氧基、硝基；R3为氢、甲基、乙基、异丙基、硝基；R4为氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基；R5为氢、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基；R6为氢、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基；R7为氢、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基；R8为氢、碳原子数目小于5的饱和或不饱和链状烷基、苄基、苯基，其特征在于，催化剂溴化亚铜二甲硫醚与配体1，10-菲罗琳组成催化剂体系，反应体系中含有碱金属碳酸盐。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱金属碳酸盐为碳酸铯。3.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·长泽亚，游恒耀，陈硕，V·S·拉奥，郑少军，R·S·雷迪，贺耘，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50