一种环肽类抗真菌化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种环肽类抗真菌化合物及其制备方法。具体的，本发明专利技术提供的环肽类抗真菌化合物结构新颖，体内抗菌活性显著优于阿尼芬净，并且，体内半衰期与阿尼芬净相比显著延长。另一方面，本发明专利技术提供的该环肽类抗真菌化合物制备方法简单，适合工业化生产。本发明专利技术还提供了所述环肽类化合物的一种新晶型。

Cyclo peptide antifungal compound and preparation method thereof

The invention provides a cyclo peptide antifungal compound and a preparation method thereof. Specifically, the invention provides cyclic peptide antifungal compounds with novel structure and antibacterial activity in vivo was significantly better than that of anidulafungin, and the half-life was significantly prolonged compared with anidulafungin. On the other hand, the preparation method of the peptide antifungal compound provided by the invention is simple and suitable for industrial production. The present invention also provides a new crystalline form of the cyclic peptide compound.

【技术实现步骤摘要】
一种环肽类抗真菌化合物及其制备方法
本专利技术涉及环肽领域，具体涉及一种环肽类抗真菌化合物及其制备方法。
技术介绍
棘白菌素(echinocandin)为宽范围的一组抗真菌剂，其典型的包括环状六肽和亲脂性尾端，后者通过酰胺键附接于六肽核心。尽管天然存在的棘白菌素具有某种程度的抗真菌活性，但它们并不适合作为治疗剂，这主要是由于差的水溶性、不充分的功效，和/或溶血作用。通过全合成或者通过对天然存在或天然产生的前体进行合成修饰或酶法改性获得的棘白菌素化合物被称为半合成棘白菌素化合物。已批准上市的半合成类棘白菌素化合物，包括：阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)和米卡芬净(micafungin)，它们可用于治疗真菌感染，特别是由曲霉菌(Aspergillus)、芽生菌(Blastomyces)、假丝酵母(Candida)、球孢子菌(Coccidioides)和组织胞浆菌(Histoplasma)引起的真菌感染。其维持或改善对葡聚糖合酶的抑制作用，但不引起溶血作用。阿尼芬净、米卡芬净和卡泊芬净都是由天然存在的棘白菌素（例如棘白菌素B、纽莫康定A0或纽莫康定B0）通过半合成得到。作为治疗剂，它们在其全身的半衰期、大的治疗窗口、安全特性，及与其它药物的相互作用的相对缺乏的方面是有吸引力的化合物。但由于这些化合物水溶性差，肠道吸收率低，只能通过静脉内给药。并且临床上关于这类产品种类相对较少。开发半衰期长、抗菌谱广的新的棘白菌素类药物，提高患者用药依从性，扩大临床用药品种，具有显著的意义。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种新的环六肽类抗真菌药物，其具有增加的水溶性，并且在体内半衰期长，治疗指数高，具有对抗一种或多种真菌种类或属的活性，具有静脉内给药适应性。具体的，本专利技术提供了一种式1化合物：，或其药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术还提供了一种药用组合物，其包含本专利技术所提供的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。在具体的实施方案中，药用组合物包含本专利技术的化合物的乙酸盐或盐酸盐。本专利技术的药用组合物可被配制为单位剂量形式或本文描述的任何其它剂型，供静脉内、局部或口服给药。本领域熟知的用于制备制剂的方法例如在“Remington:药物科学或实践(TheScienceandPracticeofPharmacy)”(第20版,ed.A.R.Gennaro,2000,LippincottWilliams&Wilkins)中发现。胃肠外给药的制剂，例如含有赋形剂、无菌水或盐水，聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物来源的油，或氢化萘。供吸入的制剂可包含赋形剂，例如，乳糖，或可以是包含例如，聚氧乙烯-9-十二烷基醚、羟乙酸盐和去氧胆酸盐的水性溶液，或可以是以滴鼻剂形式给药的油性溶液，或作为凝胶剂。用于口服利用的制剂包括片剂，本专利技术提供的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂或填充剂（如，蔗糖和山梨醇）、润滑剂、助流剂和抗结合剂（如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石粉）。用于口服利用的制剂也是咀嚼片、片剂、糖衣片，或胶囊（即，作为硬明胶胶囊，其中的活性成分与惰性固体稀释剂混合，或作为软明胶胶囊）。制剂中的本专利技术提供的化合物的浓度将根据多种因素，包括要给予的药物剂量，以及给药途径而变化。本专利技术所述化合物药学上可接受的盐，包括但不限于，酸加成盐；通过用金属，如碱金属或碱土金属盐（如，钠、锂、钾、镁或钙盐）；或常用于制药工业的金属复合物替代酸性质子而形成的金属盐。酸加成盐的实例包括有机酸如乙酸、乳酸、扑酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸；聚合酸如丹宁酸，和羧甲基纤维素；和无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸。金属复合物包括锌，和铁，及其它等。另一方面，本专利技术还提供了包含本专利技术的化合物的药物组合物在治疗哺乳动物真菌感染中的用途。进一步的，所述真菌感染选自头皮癣、体癣、脚癣、甲癣、甲周癣、变色性皮癣、阴道念珠菌病、呼吸道念珠菌病、胆道念珠菌病、食道念珠菌病、尿道念珠菌病、全身性念珠菌病、粘膜与皮肤念珠菌病、曲霉病、毛霉病、副球孢子菌病、北美芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、真菌性鼻窦炎或慢性副鼻炎。本专利技术的化合物I，如在实施例中所述，通过在标准反应条件下，使棘白菌素类化合物与合适的酰基、烷基、羟基和/或氨基基团的偶合官能化或非官能化来合成。例如，棘白菌素B(EchinocandinB，简称ECB)可由构巢曲霉(Aspergilusnidulans)代谢产生，其结构如下：。棘白菌素B经脱酰酶作用，得到环肽母核(EchinocandinBNucleus，ECBN)，环肽母核再经过化学修饰可制备得到阿尼芬净。美国专利US7785826B2详细介绍了ECB转化ECBN的工艺。此工艺主要流程包括：将ECB发酵完成以后，离心获得菌丝体，把菌丝体重新悬浮于水中然后加入纯化的脱酰酶。CN102618606B、EP0561639B1等文献也公开了ECB转化ECBN的方法。ZL95196643.X说明书部分实施例156公开了化合物1侧链MFE的制备方法；US7199248B2也公开了化合物I侧链MFE及其活化形式的制备方法，。化合物1母核(ANL)的制备可采用ECBN与MFE或其活化物反应制备获得，反应式如下：；其中，ECBN与MFE活化物反应条件类似US7199248B2中公开的FR179642与MFE活化物反应的条件进行操作（在本专利技术具体实施例中也有举例说明）。对于本专利技术的化合物的半合成途径，化合物的立体化学通过起始原料确定。因此，半合成的棘白菌素衍生物的立体化学具有与其从中衍生的天然存在的棘白菌素构型相同的立体化学。因此，本专利技术的棘白菌素类化合物可衍生自环状肽抗真菌剂，如棘白菌素B、棘白菌素B母核（ECBN）、阿尼芬净。另一方面，本专利技术还提供了化合物ANM的新晶型，其具有基本如图3所示的X-射线粉末衍射（XRPD）谱图。其中XRPD测试使用Panalytical（帕纳科）公司的XPERT-3型X射线衍射仪。测试方法是，将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下描述参数进行XRPD测试：。本专利技术提供的带有独特两亲性基团的环六肽化合物，特别能增强抗真菌效力，尤其是体内抗菌活性。本专利技术的化合物在水中与阿尼芬净相比较具有增加的溶解性；本专利技术化合物最低抑菌浓度优于阿尼芬净，并且体内半衰期显著长于阿尼芬净，另外，与阿尼芬净相比，本专利技术化合物体内分布体积较大。附图说明图1显示的是化合物1对系统性念珠菌感染小鼠肾脏载菌量的影响。图2显示的是化合物ANM的红外谱图。图3显示的是化合物ANM的X-射线粉末衍射谱图。具体实施例：下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计，除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式1化合物：

【技术特征摘要】
1.一种式1化合物：，或其药学上可接受的盐。2.一种药用组合物，其特征在于，包含权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。3.根据权利要求2所述药用组合物，其特征在于，包含权利要求1所述化合物的乙酸盐或盐酸盐。4.根据权利要求2所述药用组合物，其特征在于，所述药用组合物经静脉内给予。5.一种权利要求2所述药用组合物在治疗哺乳动物真菌感染中的用途。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建栋，黄仰青，顾家宁，杨晴铖，孙占莉，
申请(专利权)人：博瑞生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32