作为盐皮质激素受体调节剂的苯并噁嗪酮酰胺制造技术

披露的是具有化学式(I)的苯并噁嗪酮酰胺的某些衍生物，或其药学上可接受的盐，(化学式(I))其充当可减少内皮中氧化应激并且因此改善血管功能的盐皮质激素(MR)受体调节剂，涉及用于它们潜在的治疗用途的方法，涉及包含它们的药物组合物并且涉及用于制备这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本
涉及苯并噁嗪酮酰胺的某些衍生物(包括其药学上可接受的盐)，其充当可减少内皮中氧化应激并且因此改善血管功能的盐皮质激素(MR)受体调节剂，涉及它们潜在地在治疗和/或预防包括心血管和代谢疾病(例如高血压、心力衰竭、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、糖尿病、眼部脉管系统疾病)的临床病症中的效用，涉及用于它们潜在的治疗用途的方法，涉及包含它们的药物组合物并且涉及用于制备这些化合物的方法。背景醛固酮(一种生理盐皮质激素)调节上皮组织中(特别是远侧肾单位和结肠)的钠输送。对醛固酮的响应由核受体、盐皮质激素受体(MR；NR3C2)介导并且涉及非基因组连同基因组效应。MR在盐皮质激素响应中的关键作用在MR缺陷型小鼠中得到证实；这些小鼠显示出深厚的盐皮质激素-无反应盐-消耗，这在早期新生儿阶段必然是致命的。在患有高血压或充血性心力衰竭的患者中，受损的盐皮质激素作用与盐分平衡障碍相关联，并且醛固酮过多症与内皮功能障碍和受损的血管反应性相关联。MR拮抗作用与在内皮中降低的氧化应激以及因此改进的血管功能是耦联的。在患高血压者和患有充血性心力衰竭的患者中，高水平循环的醛固酮与内皮功能障碍相关联，主要地由盐皮质激素受体介导该作用。长期的醛固酮过多症还与肾纤维化相关联并且最终衰竭(内分泌学和新陈代谢趋势(TrendsEndocrinolMetab.)2008，19(3)，88-90)。尽管剂量受MR介导高钾血症限制，但在心力衰竭研究中阻断MR导致死亡率和发病率实质性降低(新英格兰医学杂志杂志(N.Engl.J.Med.)1999，341(10)，709-17)。有限的临床试验已经证明，MR拮抗剂在治疗肾疾病(包括糖尿病肾病)中也有益效果(国际肾脏期刊(KidneyInternational)2011，79，1051)。然而，高钾血症的风险目前正限制着MR拮抗剂的使用并且尤其排斥糖尿病患者。新颖、有效和选择性的MR拮抗剂应该扩大在内皮改进和上皮来源的高钾血症之间这种治疗窗口。披露在生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2005，15，2553中的非甾体MR拮抗剂描述3,3-双芳基羟吲哚的优化作为MR拮抗剂用于治疗充血性心力衰竭的用途。WO2006/015259涉及苯并噁嗪酮作为类固醇激素受体的有效调节剂(包括MR)，来治疗影响心脏、肾和脉管系统的多种障碍。治疗术专利评论(Opin.Ther.Pat.)2007，17，17综述了MR拮抗剂领域。该综述还包括两种关键的甾体MR拮抗剂：依普利酮以及螺内酯。治疗术专利专家评论(ExpertOpin.Ther.Patents)2014，24(2)，177综述了在涵盖了应用领域2007-2012的专利综述中的MR调节剂领域。WO2007/077961涉及稠合杂环化合物作为MR拮抗剂用于治疗高血压、心力衰竭和类似疾病。DE102007009494披露了4-芳基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺作为MR拮抗剂用于治疗高血压、心力衰竭、肾疾病和其他病症。WO2007/089034披露了双环化合物(例如N-(2,2-二甲基-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)甲磺酰胺)作为粘合剂粘合至MR。WO2008/118319涉及具有MR结合亲和力的二苯甲基咪唑用于治疗一系列病症(包括心血管和肾脏疾病)。WO2008/53300披露了MR拮抗剂用于治疗一系列病症(包括心血管和肾脏障碍)。WO2008/126831涉及N-(对甲基磺酰基苯基)-5-(2-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲磺酰的阻转异构体作为MR拮抗剂。WO2009/085584涉及6H-二苯并[b,e]噁呯类似物作为MR拮抗剂用于治疗生理障碍例如充血性心力衰竭、高血压和糖尿病肾病。WO2009/017190披露了苯并噁嗪和色烯衍生物作为MR拮抗剂可用作利尿剂并且用于预防和/或治疗高血压、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛、心脏肥大、心肌纤维化、血管纤维化、压力感受器障碍、体液过量、心律不齐、原发性或继发性醛固酮症、阿狄森氏病、库欣综合征、或巴蒂综合征。US20100094000涉及吡唑衍生物作为MR拮抗剂用于高血压、心力衰竭等的用途。WO2010/098286披露了(+)-1,4-二甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧基作为一种试剂用于治疗糖尿病肾病。WO2010/104721涉及5-((E)-(3-氟二苯并[b,e]二氢二苯噁庚英-11(6H)-亚基)甲基)-1-((7R,8aR)-六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮作为MR拮抗剂用于预防疾病(包括充血性心力衰竭、糖尿病性肾病和慢性肾脏疾病)的特定用途。WO2010/116282涉及二氢吡唑作为MR拮抗剂用于高血压的治疗。WO2011/141848涉及吗啉衍生物作为MR拮抗剂并且涉及它们用于治疗多种病症(包括糖尿病肾病和内皮功能障碍)的用途。WO2012/064631披露了吡啶基脲作为MR的拮抗剂用于例如心力衰竭的治疗。WO2012/008435披露了二芳基酰胺衍生物抑制MR用于一系列疾病(包括肾疾病)的治疗。医药化学杂志(J.Med.Chem.)2011，54，8616描述了作为MR拮抗剂的苯并噁嗪-3-酮衍生物的结构活性。心血管药理学杂志(J.Cardiovasc.Pharmacol.)2012，59(5)，458描述了SM-368229作为一种具有抗高血压疗效的MR拮抗剂在大鼠中在血清钾水平上具有最小效果。化学医药化学(ChemMedChem)2012，7(8)，1385报告了二氢吡啶对二氢萘基吡啶类似物的优化以及BAY94-8862的鉴别。分子和细胞内分泌学(Mol.Cell.Endocrinol.)2012，350，310综述了MR拮抗剂的药理学并且描述了BR-4628和PF-3882845的性能。医药化学杂志(J.Med.Chem.)2012，55，7957是对非甾体MR拮抗剂领域的综述。生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2013，23，4388报告了噁唑烷酮衍生物作为有效MR拮抗剂的探索。生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2013，23，6239报告了芳基磺酰胺作为有效非甾体MR拮抗剂的探索。药理学前沿(Frontiersinpharmacology)2013，4，115描述了在糖尿病肾病的动物模型中PF-03882845的效果并且声称降低了高钾血症的风险。医药化学杂志(J.Med.Chem.)2014，57(10)，4273描述了对于改善PF-03882845的核激素受体选择性的努力。尽管上述这些，仍存在着用于治疗以下疾病的替代性/进一步改进的试剂的需求：心血管、炎性、代谢和肾脏病症，包括心力衰竭、高血压、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、内皮功能障碍、糖尿病、眼部脉管系统疾病，例如比先前描述的化合物具有以下优点：它们可以更有效、更小毒性更小、更具选择性、是更有效力、产生更少的副作用、更容易吸收、和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物其中R1选自CONH2或CONHCH3；并且R2选自H、F、Cl或Br；或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.30 US 62/0187901.一种具有化学式(I)的化合物其中R1选自CONH2或CONHCH3；并且R2选自H、F、Cl或Br；或其药学上可接受的盐。2.一种根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是CONHCH3...

【专利技术属性】
技术研发人员：G奥马霍尼，M科森延斯，K埃德曼，J卡雅努斯，CA霍格纳，P科恩沃尔，A特纳，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE