15β-[3-丙酰氨基]-取代的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮及17-肟制造技术

本发明专利技术涉及15β

【技术实现步骤摘要】
15
β
‑
[3
‑
丙酰氨基]‑
取代的雌
‑
1，3，5(10)
‑
三烯
‑
17
‑
酮及17
‑
肟
[0001]本申请是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/FI2018/050427，国际申请日是2018年06月07日，中国国家申请号为201880048486.2，进入中国的日期为2020年01月20日，专利技术名称为“用于抑制17β
‑
羟基类固醇脱氢酶的15β
‑
[3
‑
丙酰氨基]‑
取代的雌
‑
1,3,5(10)
‑
三烯
‑
17
‑
酮化合物及其17
‑
肟”。


[0002]本专利技术涉及新型类固醇C
‑
15衍生物、其药学上可接受的盐及其治疗应用。本专利技术还涉及包含这些化合物作为活性剂的药物组合物及其制备方法。

技术介绍

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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中，R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组；(i)R3选自由H和C1
‑3‑
烷基组成的组；并且R4选自由以下组成的组：C1
‑3‑
烷基，不具有取代基的包含1个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子的4至6元饱和杂环，包含1个氮原子和任选的1至2个选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元部分不饱和杂环，该5元部分不饱和杂环任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基，不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，和包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基，或(ii)R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个选自以下的基团：包含所述氮原子并任选地取代有选自由卤素、CN、甲基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和甲氧基组成的组的取代基的5至6元饱和杂环；以及不具有取代基的包含所述氮原子和任选的1或2个选自由氮、氧和硫组成的组的其他杂原子的双环螺环或稠合杂环。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)其中R1选自由H和卤素组成的组；(i)R3选自由H和C1
‑3‑
烷基组成的组；并且
R4选自由以下组成的组：C1
‑3‑
烷基，不具有取代基的包含1个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子的4至6元饱和杂环，包含1个氮原子和任选的1至2个选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元部分不饱和杂环，该5元部分不饱和杂环任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基，不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，和包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基，或(ii)R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个选自以下的基团：包含所述氮原子并任选地取代有选自由卤素、CN、甲基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和甲氧基组成的组的取代基的5至6元饱和杂环；以及不具有取代基的包含所述氮原子和任选的1或2个选自由氮、氧和硫组成的组的其他杂原子的双环螺环或稠合杂环。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自由H、F和Cl组成的组，优选F和Cl。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是H或甲基。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是H。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，和包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基。7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由氧
杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑基、甲基噁唑基组成的组。8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由氧杂环丁烷基和四氢吡喃基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑基和甲基噁唑基组成的组。9.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自由吡咯烷基、甲氧基甲基吡咯烷基和氧杂氮杂螺[4.5]癸烷基组成的组的环。10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(Ib)其中R1选自由H和卤素组成的组；并且R4选自由以下组成的组：C1
‑3‑
烷基，不具有取代基的包含1个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子的4至6元饱和杂环，包含1个氮原子和任选的1至2个选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元部分不饱和杂环，该5元部分不饱和杂环任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基，不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，和包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是式(A)的6元芳香族杂环其中X是CR9或N；
R6、R7、R8中的一个是H而其他的则独立地选自由H、卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基和吗啉环组成的组；并且R9是H或C1
‑3‑
烷基。12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：3
‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑1‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
酮；3
‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)丙酰胺；N
‑
(4,5
‑
二氢噻唑
‑2‑
基)
‑3‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺；N,N
‑
二乙基
‑3‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)丙酰胺；N,N
‑
二乙基
‑3‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氯
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(4,5
‑
二氢噻唑
‑2‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氯
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑1‑
(8
‑
氧代
‑2‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基)丙烷
‑1‑
酮；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氯
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N,N
‑
二乙基丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氯
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氯
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
甲基噁唑
‑2‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
甲基噁唑
‑2‑
基)丙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：佛恩多制药有限公司，
类型：发明
国别省市：