一种2’‑(N,N,N‑三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种2’‑(N,N,N‑三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，包括以下步骤：阿比特龙与氯乙酰氯在溶剂、吸水剂和催化剂的作用下发生氯乙酰化反应，产物分离纯化后得到白色粉末状固体，即为氯乙酸阿比特龙酯；取所得的氯乙酸阿比特龙酯，与三甲胺在溶剂中发生季铵盐化反应，产物分离纯化后得到白色固体，即为2’‑(N,N,N‑三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯。本发明专利技术所述的合成方法简单，成本低廉并且操作容易，且所制备的阳离子脂质体前体药物2’‑(N,N,N‑三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯具有良好的水溶解性。

A 2 '(N, N, N three methyl ammonium chloride based) synthesis method of abiraterone acetate.

The invention relates to a 2 '(N, N, N three methyl ammonium chloride based) synthesis method of abiraterone acetate, which comprises the following steps: abiraterone and chloroacetyl chloride occurred chloroacetylation in solvent, water absorbing agent and catalyst, product separation and purification to obtain white powder, i.e. for chlorine abiraterone acetate; chlorine abiraterone acetate is taken, and the occurrence of trimethylamine quaternized reaction in solvent, purification to obtain white solid, namely \2 (N, N, N three methyl ammonium chloride based) acetic acid ester Telong abbey. The synthesis method of the invention has the advantages of simple, low cost and easy operation, and the preparation of cationic lipid precursor drug 2 '(N, N, N three methyl ammonium chloride based) abiraterone acetate has good solubility in water.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种阿比特龙衍生物的合成方法，尤其是一种2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法。
技术介绍
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，在全球范围内的发病率及死亡率分别位列男性恶性肿瘤的第2位及第6位。目前，用于治疗前列腺癌的临床药物主要有多西他赛、亮丙瑞林、戈舍瑞林、卡巴他赛、Provenge(Sipuleucel-T)、醋酸阿比特龙酯和Enzalutamide(MDV3100,Xtandi)等。其中2011年4月上市的醋酸阿比特龙酯是当前治疗去势抵抗性前列腺癌的主流药物，2015年，醋酸阿比特龙酯的销售额将达6亿美元。据BioMedTracker预测，醋酸阿比特龙酯销售峰值为26亿美元(2021年)。醋酸阿比特龙酯是阿比特龙的前药，在肝脏内去乙酰化得到活性成分阿比特龙，它能使前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原水平显著下降。之所以采用醋酸阿比特龙酯作为阿比特龙的前药，是因为阿比特龙水溶性极差，改造成醋酸阿比特龙酯后，水溶性有所改善，但依然属于难溶(<1mg/mL)。因醋酸阿比特龙酯其水溶性差，市场仅以片剂销售，其他剂型仍为空白。这就需要增加剂量来提高疗效，导致用药成本急剧上升，毒副作用加强。对醋酸阿比特龙酯进行结构设计和优化是改善其水溶性的主要途径，由于多数酯类化合物能被体内的脂酶降解，因此人们通过构建酯化前体药物，调整药物脂水分配系数，提高药物生物利用度，进而提高药效、降低药物毒性。其中，阳离子脂质体前体药物技术已广泛用于基因药物、肿瘤药物传递载体。故以阿比特龙为先导化合物，通过系列反应，制备阳离子脂质类阿比特龙前体药 物，是增强其药物水溶性的可行途径。
技术实现思路
针对醋酸阿比特龙酯或阿比特龙水溶性差这一问题，本专利技术以阿比特龙为原料，提供一种具有良好水溶性的阳离子脂质体前体药物2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法。本专利技术所制备的阳离子脂质体前体药物2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯具有良好的水溶解性。其水溶液具有结构稳定性好、粒度尺寸适中、粒径分布窄、表面电荷适中、制备成本低廉等优点，能满足药物高效、安全转运应具备的基本要求，亦是治疗去势抵抗性前列腺癌的潜在药物。本专利技术所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法路线如下：本专利技术所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法中，各原料的用量是影响产物产率和纯度的关键因素，其中所述的步骤一中的阿比特龙、氯乙酰氯、催化剂用量的摩尔比为1.0:3.0:3.5。所述的步骤一中的吸水剂的减少反应过程中因试剂或溶剂中少量水分导致氯乙酰氯的水解。具体方案如下：一种2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，包括以下步 骤：步骤一：阿比特龙与氯乙酰氯在溶剂A、吸水剂和催化剂的作用下发生氯乙酰化反应，产物分离纯化后得到白色粉末状固体，即为氯乙酸阿比特龙酯；步骤二：取步骤一所得的氯乙酸阿比特龙酯，与三甲胺在溶剂B中发生季铵盐化反应，产物分离纯化后得到白色固体，即为2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯。进一步的，所述的步骤一中的阿比特龙、氯乙酰氯、催化剂用量的摩尔比为1.0:3.0:3.5。进一步的，所述的步骤一中的溶剂A为无水二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、无水乙醚中的任意一种；任选的，所述的步骤一中的吸水剂为活化的分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的任意一种；任选的，所述的步骤一中的催化剂为三乙胺、吡啶中的任意一种。进一步的，所述的步骤一中的反应温度为零度至室温，反应时间为10-15小时。进一步的，所述的步骤一中的分离纯化的方法为将产物过滤除去无机盐，之后用水萃取，取有机相经干燥、浓缩后进行柱层析分离。进一步的，所述的步骤二中的溶剂B为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。进一步的，所述的步骤二中的三甲胺为，质量浓度为33％的三甲胺的水溶液。进一步的，所述的步骤二中的反应的温度为室温。进一步的，所述的步骤二中的氯乙酸阿比特龙酯与三甲胺的用量摩尔比为 1:8。进一步的，所述的步骤二中的分离纯化的方法为将产物浓缩，经冷乙酸乙酯洗涤、冷二氯甲烷洗涤后所得固体用甲醇将其溶解，加入乙醚析晶，过滤，用乙醚洗涤后进行真空干燥。有益效果：本专利技术所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法简单，成本低廉并且操作容易，且所制备的阳离子脂质体前体药物2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯具有良好的水溶解性，其在水中的溶解度为1.5g，其水溶液pH＝6.05，平均粒径为150.1nm，Zeta电位为+35.4mv。。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术技术方案作进一步阐述。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例1步骤一：在1L的圆底烧瓶中加入阿比特龙(10.0g，28.6mmol)，用无水二氯甲烷(300mL)溶解，加入新干燥的分子筛(50.0g)，磁力搅拌，冰浴降温至0℃，滴加三乙胺(14.1mL，100.3mmol)，搅拌5min，缓慢滴加氯乙酰氯(6.0mL,86.0mmol)，加完后搅拌30min，撤除冰浴，自然升至常温，继续反应12h，TLC(薄层色谱)(V乙酸乙酯:V石油醚＝2:1)监测反应至原料点消失。过滤，滤液用水洗涤三遍，有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到黄色固体。残留物经柱层析分离(洗脱剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝2:1)分离纯化，得白色固体氯乙酸阿比特龙酯(10.0g，收率83.0％)。对产物进行了结构表征，1H NMR和13C NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。产物检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.61(s,1H,Py-2-H),8.46(s,1H,Py-6-H),7.66-7.64(d,1H,Py-4-H,J＝5Hz),7.26-7.21(m,1H,Py-5-H),5.99(s,1H,C16-H),5.43-5.42(d,1H,C6-H,J＝2.5Hz),4.72(s,1H,C1-H),4.04(s,2H,ClCH2CO),2.39-1.11(m 17H,C2-H,C3-H,C4-H,C7-H,C8-H,C9-H,C11-H,C12-H,C14-H,C15-H),1.08(s 3H,C13-CH3)1.04(s 3H,C10-CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)166.9(1C,ClCH2CO),151.7(1C,Py-2-C),1.47.8(1C,Py-6-C),147.7(1C,C17),139.7(1C,Py-3-C),134.0(1C,C5),129.5(1C,C16),123.3(1C,Py-5-C),122.9(1C,Py-4-C),76.2(1C,C1),57.6(1C,C6),50.3(1C,C14),47.5(1C,C12),41.3(1C,C13),38.0,36.9,36.8,35.3,31.9,31.6,30.5,29.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2’‑(N,N,N‑三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：阿比特龙与氯乙酰氯在溶剂A、吸水剂和催化剂的作用下发生氯乙酰化反应，产物分离纯化后得到白色粉末状固体，即为氯乙酸阿比特龙酯；步骤二：取步骤一所得的氯乙酸阿比特龙酯，与三甲胺在溶剂B中发生季铵盐化反应，产物分离纯化后得到白色固体，即为2’‑(N,N,N‑三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯。

【技术特征摘要】
1.一种2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：阿比特龙与氯乙酰氯在溶剂A、吸水剂和催化剂的作用下发生氯乙酰化反应，产物分离纯化后得到白色粉末状固体，即为氯乙酸阿比特龙酯；步骤二：取步骤一所得的氯乙酸阿比特龙酯，与三甲胺在溶剂B中发生季铵盐化反应，产物分离纯化后得到白色固体，即为2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯。2.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤一中的阿比特龙、氯乙酰氯、催化剂用量的摩尔比为1.0:3.0:3.5。3.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤一中的溶剂A为无水二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、无水乙醚中的任意一种；任选的，所述的步骤一中的吸水剂为活化的分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的任意一种；任选的，所述的步骤一中的催化剂为三乙胺、吡啶中的任意一种。4.根据权利要求1所述的2’-(N,N,N-三甲基氯化铵基)乙酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述的步骤一中的反应温度为零度至室温，反应时间为10-15小时。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：曾佑林，张翻，刘美艳，陈波，程思聪，宋晓云，
申请(专利权)人：厦门市瑞思医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35