一种四烯雌酮的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种四烯雌酮的合成方法，以雌甾‑4,9‑二烯‑3,17‑二酮为原料，对3‑位羰基以缩酮的形式进行保护，随后17‑位羰基与烯丙基溴化镁反应，经去保护和氧化构建11,12‑位碳碳双键反应合成四烯雌酮。本发明专利技术所述的合成方法所需原料易得，工艺简单且环境友好，成本低，产率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物制备领域，尤其是一种四烯雌酮的合成方法。
技术介绍
四烯雌酮，也叫烯丙孕素，是一种口服型活性孕激素，以类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放。其具有19-去甲睾酮和孕酮的双重性质，有独特的药效学和药动学性质，其结构式为：四烯雌酮最早由Intervet,Inc开发，商品名Regu-Mate，用于治疗发情期动物。效果可靠，不良反应低，耐受性好，已成为动物市场比较好的兽药。20世纪六七十年代，专利DE 1618810、FR 1503984、GB 1128787和NL 6702462公布了两种四烯雌酮的合成方法，合成路线如下：路线一：以3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-酮(由雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮合成)为原料，与烯丙基溴化镁反应得到化合17α-烯丙基-3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-醇，再在醋酸/丙酮酸作用下脱肟生成四烯雌酮。路线二：以11β-羟基雌甾-4,9-二烯-17-酮为原料，在60％甲酸水中回流脱水生成四烯雌酮。现有专利公开的这两种合成方法所需的原料来源短缺，且合成难度较大。因此，需要开发原料易得、工艺简单、成本低廉的四烯雌酮的合成工艺。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是克服现有技术存在的不足，提供一种四烯雌酮的合成方法。本专利技术以4,9-物(雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮)为原料，其来源广，价格相对低，本专利技术对其3-位羰基以缩酮的形式进行保护，随后17-位羰基与烯丙基溴化镁反应，经去保护和氧化构建11,12-位碳碳双键反应合成四烯雌酮，所需原料易得，工艺简单且环境友好，成本低，产率高。本专利技术中4,9-物的3-位酮羰基的选择性保护、17-位酮羰基的烃化反应和氧化构建11,12-位碳碳双键反应是四烯雌酮的合成的关键。本专利技术通过控制反应温度、酸强度来实现3-位酮羰基的高效选择性保护；通过严格控制无水、无氧、低温条件，实现高效烃化反应；以2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌为氧化剂，在温和的反应条件下构建11,12-位碳碳双键。具体方案如下：一种四烯雌酮的合成方法，包括以下步骤：(1)通过羰基保护试剂在催化剂作用下，对化合物Ⅱ中3-位羰基进行选择性保护，将化合物Ⅱ转化为3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮Ⅲ，其中PG为保护基团；(2)步骤(1)中的3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮Ⅲ与格式试剂发生加成反应，转化为17-烯丙基-3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇Ⅳ；所述的格式试剂为烯丙基卤化镁；(3)利用去保护剂除去步骤(2)中的17-烯丙基-3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇Ⅳ的保护基团PG，得到17-烯丙基-17-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮Ⅴ；(4)步骤(3)中的17-烯丙基-17-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮Ⅴ在氧化剂作用下进行氧化构建11,12-位碳碳双键反应，得到四烯雌酮Ⅰ。进一步的，所述的步骤(1)中羰基保护试剂为甲醇、乙醇、乙二醇、1,3-丙二醇、乙二硫醇、1,3-丙二硫醇中的任意一种。进一步的，所述的步骤(1)中催化剂为乙酰氯、干燥氯化氢气体、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的任意一种。进一步的，所述的步骤(2)中的格式试剂为烯丙基溴化镁；任选的，所述的步骤(2)中的格式试剂是以烯丙基卤化物为原料，乙醚或四氢呋喃为溶剂，摄氏零度条件下回流反应制备得到。进一步的，所述的步骤(2)中的加成反应的条件为四氢呋喃为反应溶剂，投料比为：3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮Ⅲ:四氢呋喃:烯丙基溴化镁的乙醚溶液＝40-50g:250-350mL:0.1-0.2L，所述的烯丙基溴化镁的乙醚溶液中，烯丙基溴化镁的物质量浓度为1mol/L。进一步的，所述的步骤(3)中的去保护剂为甲醇和盐酸的混合液、丙酮和草酸水溶液的混合液、草酸的醇溶液、草酸的水溶液中的任意一种。进一步的，所述的步骤(3)中的去保护剂为丙酮、水、草酸的混合液，投料比为丙酮:草酸:水＝2-3L:100-300g:2-3L；任选的，所述的步骤(3)中的去保护剂为甲醇/盐酸混合液，投料比为浓盐酸:甲醇＝20-30mL:200-300mL，所述的浓盐酸的质量浓度为36.5％。进一步的，所述的步骤(4)中的氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。进一步的，所述的步骤(4)中氧化构建11,12-位碳碳双键反应的温度为10℃至室温，反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一种。进一步的，所述的步骤(4)中氧化构建11,12-位碳碳双键反应的投料比为：17-烯丙基-17-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮Ⅴ:氧化剂:氯仿＝400-600g:300-500g:3-7L。有益效果：本专利技术所述的一种四烯雌酮的合成方法，利用雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮经过3位酮羰基保护，17位上烯丙基化，后经脱保护基，氧化构建11,12-位碳碳双键反应，得到四烯雌酮，其所需原料易得，工艺简单且环境友好，成本低，产率高达60％。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术技术方案作进一步阐述。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本实施例中的4,9-物为雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮，纯度为99％，由天津科洛医药科技有限公司提供。实施例中各物质的合成方法只是示例性的，实际操作中为了得到足量的化合物进行后续试验，应按比例加大原料的用量。实施例1四烯雌酮的合成(甲缩酮法)(1)3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮的合成在干燥2L反应瓶中，加入4,9-物(100g，369.8mmol)、新处理过的无水甲醇(900mL)，于室温下滴加入2mol/L HCl/无水甲醇溶液(100mL)，回流反应1h。TLC监控反应完毕，降到室温用甲醇钠调至pH碱性(9-10左右)，搅拌1h。减压回收溶剂，将剩余物倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯(300mL/次)萃取3次，合并有机相，水(300mL)洗，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得橙黄色固体，乙醚/石油醚(1:6)结晶除杂，第一次得到黄色固体(80g)，滤液浓缩后第二次乙醚/石油醚(1:6)洗涤得到黄色固体(10g)，即为3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮，总收率77％。对产物进行了结构表征，1H NMR和13C NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。1H NMR和13C NMR数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)5.50(s,1H,Hfrom C-4),3.19(s,6H,2OCH3),2.46-1.86(m,14H),1.76-1.74(m,2H),1.56-1.51(m,2H),1.27-1.20(m,2H),0.83(s,3H,CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)221.9(1C,C-17),137.2(1C,C-5),129.7(1C,C-10),126.6(1C,C-9),116.9(1C,C-4),99.6(1C,C-3),48.1,48.0(2C,2OCH3),4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种四烯雌酮的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)通过羰基保护试剂在催化剂作用下，对化合物Ⅱ中3‑位羰基进行选择性保护，将化合物Ⅱ转化为3‑缩酮雌甾‑4,9‑二烯‑17‑酮Ⅲ，其中PG为保护基团；(2)步骤(1)中的3‑缩酮雌甾‑4,9‑二烯‑17‑酮Ⅲ与格式试剂发生加成反应，转化为17‑烯丙基‑3‑缩酮雌甾‑4,9‑二烯‑17‑醇Ⅳ；所述的格式试剂为烯丙基卤化镁；(3)利用去保护剂除去步骤(2)中的17‑烯丙基‑3‑缩酮雌甾‑4,9‑二烯‑17‑醇Ⅳ的保护基团PG，得到17‑烯丙基‑17‑羟基雌甾‑4,9‑二烯‑3‑酮Ⅴ；(4)步骤(3)中的17‑烯丙基‑17‑羟基雌甾‑4,9‑二烯‑3‑酮Ⅴ在氧化剂作用下进行氧化构建11,12‑位碳碳双键反应，得到四烯雌酮Ⅰ。

【技术特征摘要】
1.一种四烯雌酮的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)通过羰基保护试剂在催化剂作用下，对化合物Ⅱ中3-位羰基进行选择性保护，将化合物Ⅱ转化为3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮Ⅲ，其中PG为保护基团；(2)步骤(1)中的3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮Ⅲ与格式试剂发生加成反应，转化为17-烯丙基-3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇Ⅳ；所述的格式试剂为烯丙基卤化镁；(3)利用去保护剂除去步骤(2)中的17-烯丙基-3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇Ⅳ的保护基团PG，得到17-烯丙基-17-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮Ⅴ；(4)步骤(3)中的17-烯丙基-17-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮Ⅴ在氧化剂作用下进行氧化构建11,12-位碳碳双键反应，得到四烯雌酮Ⅰ。2.根据权利要求1所述的四烯雌酮的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中羰基保护试剂为甲醇、乙醇、乙二醇、1,3-丙二醇、乙二硫醇、1,3-丙二硫醇中的任意一种。3.根据权利要求1所述的四烯雌酮的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中催化剂为乙酰氯、干燥氯化氢气体、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的任意一种。4.根据权利要求1所述的四烯雌酮的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的格式试剂为烯丙基溴化镁；任选的，所述的步骤(2)中的格式试剂是以烯丙基卤化物为原料，乙醚或四氢呋喃为溶剂，摄氏零度条件下回流反应制备得到。5.根据权利要求1所述的四烯雌酮的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的加成反应的条件为四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：李勇杰，颜清云，王淳，赵晓勇，曾佑林，陈波，程思聪，宋晓云，
申请(专利权)人：厦门市瑞思医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35