一种酰氯制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法技术

本发明专利技术提供一种首次以酰氯为原料与β‑叠氮二硫化物反应，高收率制备2，4‑二取代噻唑啉的新方法，同时也给出了产物2，4‑二取代噻唑啉类化合物的通式I及其用途。该方法克服了已有方法合成复杂，副产物多，收率偏低的缺点，具有产率高（产率可达90%以上），重复性强，适合较大规模制备的优点。

A preparation method of chloride 2, 4 two substituted thiazoline compounds

The invention provides a method for the first time in chloride as reactants and beta azide two sulfide, the high yield production of 2, 4 two to replace the new method thiazolines, also gives the product 2, formula 4 two substituted thiazole compounds and their use of I. The method overcomes the disadvantages of the prior method that the synthesis is complex, the by-products are many, the yield is low, and the utility model has the advantages of high yield (up to 90% yield), strong repeatability, and is suitable for large-scale preparation.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高产率制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法和产物，属于有机合成化学技术范畴。
技术介绍
2，4-二取代噻唑啉是一类重要的五元杂环类化合物，在活性天然产物和合成产物中存在广泛。例如：被证明具有良好的抗癌活性的Largazole，其结构中就含有一个2，4-二取代噻唑啉结构(Angew.Chem.,Int.Ed.,2009,48,4422-4425.)；从海洋鞘丝藻(LyngbyaMajuscula)中分离得到的天然产物ApratoxinA，结构中同样含有一个噻唑啉结构，被发现具有优良的抑制人结肠癌细胞的能力，IC50值最低可达0.38nM(J.Am.Chem.Soc.2001,123,5418-5776)；近期，刚刚被分离鉴定的HoiamideA和HoiamideB可以有效的抑制小鼠皮层神经元的活性，而链状结构的HoiamideC却没有活性，这种巨大的差别，吸引着广大科学家对其进行进一步研究(Chem.Biol.2009,16,893-906.)；除了这些天然产物外，人工合成的D-荧光素(Luciferin)，结构中同样含有噻唑啉结构，在生物学研究中有广泛的应用(Synlett,2009,2682-2684.)。目前制备2，4-二取代噻唑啉的方法主要通过两条途径来实现(J.Chem.Rev.2009,109,1371-1401)，一个途径是通过β-氨基硫醇与氰基、羧酸及其衍生物、亚胺醚、亚胺三氟甲磺酸酯等反应制备得到；另一个是通过β-氨基醇首先通过已有方法制备得到噁唑啉，再通过硫代反应，完成目标噻唑啉的合成。已有技术大都需要多步反应才能完成其制备，而且需要价格昂贵的缩合试剂、催化剂等，制备成本较高，因此，如何寻找一种简单、低成本的制备方法也是当前研究的热点和难点。现有的技术方法大多需要多步反应才能完成其制备，操作复杂，反应条件控制严苛，并且需要价格昂贵的缩合试剂、催化剂等。酰氯由于活性高遇水易变质的缺陷，因而操作难度大，所属
的技术人员一般认为以酰氯为底物是不可能制备出噻唑啉的，现有技术中也确实没有发现以酰氯制备噻唑啉的方法报道。鉴于2，4-二取代噻唑啉的重要作用和应用前景，对这类化合物的开发工作一直没有间断过，课题组对噻唑啉进行了长期的研究，并在论文《One–PotSynthesisof2,4-DisubstitutedThiazolinefromβ-AzidoDisulfideandCarboxylicacid》(J.Org.Chem.2012,77,7108-7113)公开了部分研究成果，本专利也是课题组依据上述论文的成果的后续研究。因此，如何开发更加高效、简洁的噻唑合成方法就成为本课题组长期以来的研究方向。
技术实现思路
为解决现有技术中的以上不足，本专利技术的目的是提供一种首次以酰氯为原料与β-叠氮二硫化物(J.Org.Chem.2012,77,7108-7113)反应，高收率制备2，4-二取代噻唑啉的新方法，同时也给出了产物2，4-二取代噻唑啉类化合物的通式I及其用途。该方法克服了已有方法合成复杂，副产物多，收率偏低的缺点，具有产率高(产率可达90％以上)，重复性强，适合较大规模制备的优点。一种通式I的2，4-二取代噻唑啉类化合物，其中，R1选自CH3,C2H5,C3H7,C4H9,C5H11,C6H13,COCH3,C6H5,CH(CH3)2,-CH2-,2-C4H3S,2-C4H3O,m-CH3-C6H4,CH2(CH2)4C(CH3)3,CH2C(CH3)3,m-(N(CH3)2)C6H4,p-CH3-C6H4,naphthyl，3,4,5-tri-(OMe)-C6H2中的任意一种。R2选自CH3,OCH3,OCH2CH3,OC(CH3)3,N(CH3)2,N(CH2CH3)2,NCH3(OCH3)中的任意一种。一种酰氯制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，技术方案如下，本专利技术涉及一种高效制备2，4-二取代噻唑啉的新方法，属于有机化学技术范畴。如上述化学反应式所示，酰氯与添加剂作用后，与β-叠氮二硫化物、有机膦试剂在碱性条件下加热回流，即可以优异产率完成噻唑啉的合成。具体技术方案如下。一种高效制备通式I的2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，包括以下步骤，(1)冰水浴条件下，酰氯与添加剂溶解于溶剂中，然后向体系中加入有机碱，并维持冰水浴0.5～1小时，(2)将β-叠氮二硫化物和有机膦试剂分别加入到反应体系中，加热回流直到反应完全；β-叠氮二硫化物、酰氯、添加剂、有机碱、有机膦试剂按照摩尔比1:3～6:3～6:6～10:6～10的比例添加，并且上述步骤中反应温度控制在0-115℃；其中，有机碱选自二异丙基乙基胺，氮甲基吗啉，三乙胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，4-二甲氨基吡啶，吡啶，咪唑，吡咯，三甲胺、四甲基乙二胺，1-羟基苯并三唑中的任意一种；添加剂选自苯酚，乙酸，苯甲酸，吗啉，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑，叠氮磷酸二苯酯，五氟苯酚，三氟甲磺酸，甲磺酸中的任意一种；溶剂选自乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，乙醚，甲基叔丁基醚，正己烷，二氧六环，丙酮，乙腈，甲苯、吡啶、苯中的任意一种；有机膦试剂选自三(3-甲氧基苯基)膦，1,6-双(二苯基膦基)己烷，双(二环己基苯基)醚，双二苯基膦(甲烷)，环己基二苯基膦，三苯基膦中的任意一种。优选，反应规模为0.25mmol-250mmol。所述有机碱优选4-二甲氨基吡啶。所述添加剂优选苯酚。所述溶剂优选三氯甲烷。所述有机膦试剂优选三苯基膦。本专利技术的有益效果：步骤简短、操作简单，收率高，原材料简便易得，生产成本低廉，所得目标化合物易于分离纯化，副产物少。作进一步的说明，(1)产率高，产率普遍可达80-90％。(2)操作简便，通过简单加热即可完成2,4-二取代噻唑啉类化合物的合成。(3)底物价格低廉，采用价格低廉的酰氯，避免了以往合成中需要的缩合试剂，大大降低了生产成本。(4)可大量制备，本专利技术的方法，在250mmol底物的量级，仍取得80％左右产率。2,4-二取代噻唑啉化合物是许多药物重要的中间体，以往的方法大多需要多步反应制备，本方法只需要一步反应，即可以完成从廉价酰氯底物到噻唑啉化合物的转化，在未来药物合成中，可以作为一种极具应用价值的噻唑啉中间体合成方法得到应用，尤其是可以用作Largazole、Apratoxins等抗癌活性分子及小分子先导药物的合成前体。该制备方法的创新在于采用添加剂策略，成功原位降低了酰氯活性，首次将酰氯底物直接制备得到了2,4-二取代噻唑啉类化合物，提出了一种制备2,4-二取代噻唑啉类化合物新方法，实现了廉价酰氯为底物制备噻唑啉的目的，并且反应步骤简单易操作。同时，该方法具有优异的产率和可操作性。附图说明图1为实施例1目标化合物氢谱图。图2为实施例1目标化合物碳谱图。图3为实施例2目标化合物氢谱图。图4为实施例2目标化合物碳谱图。图5为实施例3目标化合物氢谱图。图6为实施例3目标化合物碳谱图。具体实施方式：实例1步骤一：取500mL烧瓶，在冰水浴条件下，将18.5g苯甲酰氯与9.4g苯酚溶解本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高效制备2，4‑二取代噻唑啉类化合物的方法，其特征在于包括以下步骤，(1)冰水浴条件下，酰氯与添加剂溶解于溶剂中，然后向体系中加入有机碱，并维持冰水浴0.5～1小时，(2)将β‑叠氮二硫化物和有机膦试剂分别加入到反应体系中，加热回流直到反应完全；β‑叠氮二硫化物、酰氯、添加剂、有机碱、有机膦试剂按照摩尔比1:3～6:3～6:6～10:6～10的比例添加，并且上述步骤中反应温度控制在0‑115℃；其中，有机碱选自二异丙基乙基胺，氮甲基吗啉，三乙胺，1,8‑二氮杂二环[5.4.0]十一碳‑7‑烯，4‑二甲氨基吡啶，吡啶，咪唑，吡咯，三甲胺、四甲基乙二胺，1‑羟基苯并三唑中的任意一种；添加剂选自苯酚，乙酸，苯甲酸，吗啉，1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑，N‑羟基琥珀酰亚胺，1‑羟基苯并三唑，叠氮磷酸二苯酯，五氟苯酚，三氟甲磺酸，甲磺酸中的任意一种；溶剂选自乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1，2‑二氯乙烷，N,N‑二甲基甲酰胺，乙醚，甲基叔丁基醚，正己烷，二氧六环，丙酮，乙腈，甲苯、吡啶、苯中的任意一种；有机膦试剂选自三(3‑甲氧基苯基)膦，1,6‑双(二苯基膦基)己烷，双(二环己基苯基)醚，双二苯基膦(甲烷)，环己基二苯基膦，三苯基膦中的任意一种。...

【技术特征摘要】
1.一种高效制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，其特征在于包括以下步骤，(1)冰水浴条件下，酰氯与添加剂溶解于溶剂中，然后向体系中加入有机碱，并维持冰水浴0.5～1小时，(2)将β-叠氮二硫化物和有机膦试剂分别加入到反应体系中，加热回流直到反应完全；β-叠氮二硫化物、酰氯、添加剂、有机碱、有机膦试剂按照摩尔比1:3～6:3～6:6～10:6～10的比例添加，并且上述步骤中反应温度控制在0-115℃；其中，有机碱选自二异丙基乙基胺，氮甲基吗啉，三乙胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，4-二甲氨基吡啶，吡啶，咪唑，吡咯，三甲胺、四甲基乙二胺，1-羟基苯并三唑中的任意一种；添加剂选自苯酚，乙酸，苯甲酸，吗啉，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑，叠氮磷酸二苯酯，五氟苯酚，三氟甲磺酸，甲磺酸中的任意一种；溶剂选自乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，乙醚，甲基叔丁基醚，正己烷，二氧六环，丙酮，乙腈，甲苯、吡啶、苯中的任意一种；有机膦试剂选自三(3-甲氧基苯基)膦，1,6-双(二苯基膦基)己烷，双(二环己基苯基)醚，双二苯基膦(甲烷)，环己基二苯基膦，三苯基膦中的任意一种。2.根据权利要求1所述的一种高效制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法，其特征在于反应规模为0.25mmo...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘义，李志，谢宜川，于李琛，蒋琳，刘慧丽，杜宇国，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：山东;37