耐克替尼及其药学上可接受的盐在治疗疾病中的新的应用制造技术

本发明专利技术公开了耐克替尼及其药学上可接受的盐在治疗疾病中的新的应用，具体是涉及(3‑((1H‑吡唑[3,4‑b]吡啶‑5‑取代)乙炔基)‑4‑甲基‑N‑(4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑取代)甲基)‑3‑(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)及其药学上可接受的盐在制备治疗急性淋巴细胞性白血病，特别是前体B细胞急性淋巴细胞白血病的药物中的应用。

New use of Nike and its pharmaceutically acceptable salts in the treatment of diseases

The present invention discloses Nike imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment of diseases of new applications, in particular to (3 ((1H pyrazole [3,4 b] pyridine 5 substituted) ethynyl) 4 methyl N (4 ((4 methylpiperazine 1) substituted methyl) 3 (three trifluoromethyl) phenyl) benzamide) and pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of the treatment of acute lymphoblastic leukemia, especially the application of drug precursor B cell acute lymphoblastic leukemia.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药生物领域，具体是涉及(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)(耐克替尼或GZD824)及其药学上可接受的盐的在治疗疾病中的新的应用。
技术介绍
急性淋巴细胞性白血病(Acutelymphoblasticleukemia,ALL)是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。我国ALL发病率约为0.67/10万。在油田、污染区发病率明显高于全国发病率。ALL儿童期(0～9岁)为发病高峰，可占儿童白血病的70％以上。ALL在成人中占成人白血病的20％左右，属于高危白血病。急性淋巴细胞白血病按免疫标志分为B细胞型和T细胞型。前者又可分为无标志性急淋(Null-ALL)普通型急淋(Common-ALL)、前B细胞型急淋(Pre-B-ALL)和B细胞型急淋(B－ALL)4个亚型。前体B细胞急性淋巴细胞(PrecursorB-celllymphoblasticleukemia，pre-BALL)是ALL的一种形式，其特征表现为早期的B淋巴细胞前体在骨髓，血液和淋巴器官中恶性增值和聚集。它也是最常见类型的ALL。目前临床上pre-BALL主要通过化疗方法治疗，但复发率较高，大约在25％儿童身上体现。非特异性的抗肿瘤药物治疗导致严重地毒副作用。研发新型针对前体B细胞急性淋巴细胞治疗的药物显得尤为重要和紧迫。非受体的酪氨酸激酶Src属于高度保守的Scr激酶家族(Src—familyproteintyrosinekinases)的成员，Src家族是研究最早最深入的家族，包括Blk,Brk,Fgr,Frk,Fyn,Hck,Lck,Lyn,c-Src,Srm,c-Yes等成员。根据氨基酸序列，可以分为两个亚族：一族是Src,Fyn,YesandFgr并且广泛在不同的组织中表达，Lck,Blk,LynandHck和造血细胞有关。SCR在多种人类肿瘤，如乳腺癌、肺癌、黑色素癌、腺癌、头颈部癌、卵巢癌、结肠癌细胞以及白血病中均有高表达，而且其活性的高低与肿瘤的发生、发展、预后密切相关。虽然在诱导和巩固阶段联合使用伊马替尼治疗ALL得到了很好的效果，但是在治疗过程中仍很容易发生中枢神经系统白血病(CNS-L)；另外伊马替尼虽然可以提高Ph-ALL的CR率，但未能显著提高生存率。有研究发现，Ph-ALL患者在治疗前即存在BCR-ABL激酶突变，也存在Src激酶活化的情况。因此寻找ABL/SRC双重激酶抑制剂是最有希望的ALL治疗策略。(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)(耐克替尼，本专利技术代称为GZD824)是一类Bcr-AblWT及Bcr-AblT315I突变的第三代小分子抑制剂，可以有效治疗慢性粒细胞白血病，尤其是对格列卫耐药的抗白血病患者具有较好的治疗效果[CN201010216603.7；J.Med.Chem.2013]。但是，(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)(代称为GZD824)能否对淋巴细胞白血病特别是前体B细胞急性淋巴细胞白血病(PrecursorB-celllymphoblasticleukemia，pre-BALL)具有很好的疗效作用，目前并不清楚。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的之一提供一种(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)(耐克替尼，代称为GZD824)及其药学上可接受的盐的在治疗疾病中的新的应用。实现上述目的的技术方案如下。(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)及其药学上可接受的盐在制备治疗急性淋巴细胞性白血病的药物中的应用。(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)及其药学上可接受的盐在制备治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病的药物中的应用。(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)及其药学上可接受的盐在制备治疗PH阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病的药物中的应用。本专利技术经过专利技术人的长期实验，从成千上万种同类化合物中创造性发现GZD824(耐克替尼)可以通过靶向SRC蛋白激酶，作为在急性淋巴细胞性白血病，特别是针对前体B细胞急性淋巴细胞中的应用,尤其是治疗Ph阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病中的作用。附图说明图1为用不同浓度的GZD824分别处理pre-BALL细胞系(NALM6和SUPB15)，细胞活力测试结果示意图；图2为GZD824(3μM,1μM)和DMSO分别处理NALM6和SUPB15细胞后检测细胞凋亡的结果示意图；图3为GZD824(3μM)和DMSO分别处理NALM6和SUPB15细胞，检测细胞周期的结果示意图；图4为GZD824(1μM)与DMSO分别处理五个病人的原代Pre-BALL细胞，检测细胞凋亡的结果示意图；图5为GZD824(1μM)或DMSO与健康捐献者的B细胞共培养，检测细胞凋亡的结果示意图；图6为Imtinib,DMSO处理PDX小鼠模型的结果示意图；图7为免疫缺陷小鼠(NSI)中构建的PDX小鼠模型分别用GZD824,Imtinib,DMSO处理两周结果示意图；图8为来源于P#1病人的原代Pre-BALL构建的PDX小鼠用GZD824,Imtinib,DMSO处理后检测小鼠血液，脾脏，骨髓中Pre-BALL的比例的结果示意图；图9为来源于P#1病人的原代Pre-BALL构建的PDX小鼠用GZD824,Imtinib,DMSO处理两周后处死，流式检测小鼠血液，脾脏，骨髓中Pre-BALL的比例的结果示意图；图10为P#1(B)，P#2(C),和P#3(D)病人来源的原代Pre-BALL构建的PDX小鼠用GZD824,Imtinib,DMSO处理后，统计学分析小鼠血液，脾脏，骨髓中人CD45阳性细胞比例的结果示意图；图11为来源于P#4病人的原代Pre-BALL构建PDX小鼠用GZD824,Imtinib,DMSO处理后，检测小鼠血液，脾脏，骨髓中Pre-BALL的比例的结果示意图；图12为P#4(F)和P#5(G)病人来源的原代Pre-BALL构建的PDX小鼠用GZD824,Imtinib,DMSO处理后，统计学分析小鼠血液，脾脏，骨髓中人CD45阳性细胞比例的结果示意图；图13为蛋白印迹法检测GZD824处理的NALM6细胞的结果示意图；图14为3μMGZD82本文档来自技高网...

【技术保护点】
(3‑((1H‑吡唑[3,4‑b]吡啶‑5‑取代)乙炔基)‑4‑甲基‑N‑(4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑取代)甲基)‑3‑(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)及其药学上可接受的盐在制备治疗急性淋巴细胞性白血病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
2016.07.25 CN 20161059237121.(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)及其药学上可接受的盐在制备治疗急性淋巴细胞性白血病的药物中的应用。2.(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李鹏，叶未，丁克，陆小云，
申请(专利权)人：广州顺健生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44