用于治疗癌症的三嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的三嗪衍生物。具体而言，本发明专利技术涉及式(I)所示的苯胺基-三嗪化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物或其盐可通过调节某些突变形式的表皮生长因子受体而用于治疗或预防疾病或病症。本发明专利技术还涉及包含所述化合物或其盐的药物组合物，以及使用所述化合物及其盐治疗由EGFR所介导的多种疾病的方法。

Three triazine derivatives for the treatment of cancer

The present invention relates to three triazine derivatives for the treatment of cancer. Specifically, the invention relates to a type of aniline (I) - shown three triazine compounds and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound or a salt thereof can be adjusted by some mutant forms of the epidermal growth factor receptor for the treatment or prevention of diseases or disorders. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds or salts thereof, and to methods for treating a variety of diseases mediated by EGFR using the compounds and their salts.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的三嗪衍生物
本专利技术提供了一种具有调节表皮生长因子受体(EGFR)激酶活性的三嗪衍生物。具体而言，本专利技术涉及苯胺基-三嗪化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物或其盐可通过调节某些突变形式的表皮生长因子受体而用于治疗或预防疾病或病症。本专利技术还涉及包含所述化合物或其盐的药物组合物，以及使用所述化合物及其盐治疗由各种不同形式的EGFR所介导的多种疾病的方法，包括非小细胞肺癌。
技术介绍
在抗癌药物领域中，对于新的具有更好的活性/选择性的抗癌化合物一直存在需求。已知EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。erbB受体的同源二聚化和/或异源二聚化导致胞内结构域中某些酪氨酸残基的磷酸化，并且激活参与细胞增殖和生存的多种细胞内信号传导通路。erbB家族信号传导的失调可导致细胞增殖、侵入、转移和血管生成，并且已在肺癌、头颈部癌和乳腺癌等癌症中有报道。因此，作为抗癌药物开发的靶点，靶向于EGFR或erbB2的许多药物目前在临床上已得到应用。例如，在新英格兰医学杂志(NewEnglandJournalofmedicine)，2008年第358期，1160-1174页以及生物化学和生物物理研究通讯(BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications)，2004年第319卷，1-11页中给出了对erbB受体信号传导及其参与肿瘤发生的综述。但是，在实际的癌症治疗中存在EGFR激活突变(例如L858R和delE746_A750)，例如，参见科学(Science)，2004年第304期，1497-500页和新英格兰医学杂志，2004年第350期，2129-39页。这些最普遍的EGFR激活突变(L858R和delE746_A750)相对于野生型(WT)EGFR而言，对小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力增加、同时对三磷酸腺苷(ATP)的亲和力下降。最后，产生对吉非替尼或厄洛替尼治疗的获得性抗性，例如由于看门残基T790M的突变。由于这种突变导致对靶向于EGFR的现有药物的抗性，本领域中仍然需要能抑制包括看门基因突变的EGFR的新化合物。所述的新化合物应当相对于激活突变体形式的EGFR(例如L858REGFR突变体、或者delE746_A750突变体或Exon19缺失EGFR突变体)和/或抗性突变体形式的EGFR(例如T790MEGFR突变体)而言，具有对野生型EGFR的有利活性和/或选择性。换言之，本领域需要对某些激活或抗性突变体形式的EGFR显示较高的抑制、同时对野生型EGFR显示相对较低的抑制的化合物，从而不仅能够发挥抗癌效力，而且能够降低与抑制野生型EGFR相关的不良反应和毒理学(例如皮疹和/或腹泻)。为了解决这一问题，专利技术人经过研究后，令人惊讶地发现了一类苯胺基-三嗪化合物，其对于EGFR的突变体形式具有较高的抑制效力，同时又具有对野生型EGFR相对较低的抑制。此外，这些化合物具有较好的药理学效果、可接受的毒理学作用以及有利的药代动力学性质。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中G选自芳基、杂芳基或杂环基，优选C6-10芳基、C5-10杂芳基或C4-10杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素或C1-6卤代烷基的取代基所取代；R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和C1-6卤代烷基；R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C4-10杂环基、C6-10芳基-C1-6亚烷基、C5-10杂芳基-C1-6亚烷基、或C4-10杂环基-C1-6亚烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；R3选自氢或C1-6烷基；或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，优选C5-10杂芳基或C4-10杂环基，其中所述杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；R4选自氢或C1-6烷基；R5选自以下基团：另一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。在另一方面，本专利技术提供了如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。另一方面，本专利技术还提供了如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。另一方面，本专利技术还提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的方法，其包括：向所述动物施用有效量的如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术还提供了如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤物质的用途，用于癌症的同时、独立或序贯治疗。定义在本专利技术中，下列术语具有以下所述的含义：单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。单独或与其他基团组合的术语“亚烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。“C1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的烷基。“C1-6烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的C1-6烷基。“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基，例如C1-6卤代烷基。卤代烷基的非限定性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指全部氢原子都被卤素原子代替的烷基，例如三氟甲基。术语“环烷基”是指4-7元单环饱和烃环系。环烷基基团可以任选地被一个或多个本文所定义的取代基取代。环烷基包括环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“环烯基”是指5-7元单环不饱和(但是非芳香性)烃环系。环烯基基团可以任选地被一个或多个本文所定义的取代基取代。环烯基包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语“芳基”是指含有碳原子的单环或稠合双环的芳香环。“C6-10芳基”是指含有6-10个碳原子的芳基。例如，C6-10芳基可以是苯基或萘基。如本文所用，术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)和硫(S)原子。术语“杂烷基”和“杂亚烷基”是指如上所述的烷基和亚烷基，其中的一个或多个碳原子被杂原子所替代。如本文所用，除非另外指明，术语"杂芳基"是指5-10元的单环芳香环系或二环稠合芳香环系，其具有1-4个杂原子。杂芳基还可以指8-10元环系，其中杂芳环与一个苯基、环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中G选自芳基、杂芳基或杂环基，优选C6-10芳基、C5-10杂芳基或C4-10杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素或C1-6卤代烷基的取代基所取代；R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和C1-6卤代烷基；R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C4-10杂环基、C6-10芳基-C1-6亚烷基、C5-10杂芳基-C1-6亚烷基、或C4-10杂环基-C1-6亚烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；R3选自氢或C1-6烷基；或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，优选C5-10杂芳基或C4-10杂环基，其中所述杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氧代、卤素、C1-6卤代烷基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基或二-C1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；R4选自氢或C1-6烷基；R5选自以下基团：2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H-吲哚-3-基和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；R1选自甲氧基、甲基、氯、氟和三氟甲基；R4是氢；R5是以下基团：R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成选自下述的基团：(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐良亮，
申请(专利权)人：湖南福沃药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43