吲唑取代的表皮生长因子受体抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类具有吲唑取代结构的表皮生长因子受体抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物，以及所述抑制剂或药物组合物作为癌症预防和/或治疗药物的用途。该类化合物表现出良好的EGFR抑制活性，尤其是针对突变的EGFR，有望成为对抗EGFR突变导致耐药的肿瘤具有特异疗效且副作用较小的药物。

Indole substituted epidermal growth factor receptor inhibitors and uses thereof

The invention belongs to the field of medical chemistry, in particular to a class of substituted indazole structure of epidermal growth factor receptor inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the inhibitors, and the inhibitor or pharmaceutical composition for use as a cancer prevention and / or drugs. These compounds exhibit good EGFR inhibitory activity, especially for mutant EGFR, and are expected to be a specific and less effective drug against EGFR mutations leading to drug-resistant tumors.

【技术实现步骤摘要】
吲唑取代的表皮生长因子受体抑制剂及其应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类具有吲唑取代结构的表皮生长因子受体抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物，以及所述抑制剂或药物组合物作为癌症治疗药物的用途。
技术介绍
表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)是原癌基因C-erbB-1的表达产物，为EGFR家族成员之一。EGFR家族包括EGFR(HER-1)、ERBB2(HER-2)、ERBB3(HER-3)和ERBB4(HER-4)四个成员。已表明EGFR过表达或突变一般会引发肿瘤。EGFR突变导致EGFR的持续活化，自分泌环的作用增强，受体下调机制破坏，异常信号传导通路激活，在肿瘤的演进中起着重要作用。针对EGFR采用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗已经成为非小细胞肺癌治疗领域里的金标准。不过，临床使用发现，多数患者会在吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI抑制剂治疗后6-12个月发生不同程度的耐药现象，进而导致药物的疗效显著降低，肿瘤进展。研究显示EGFR-TKI耐药性的产生与EGFR基因的二次突变有关，其中最常见的突变是EGFR基因20号外显子第790位点的突变，即T790M基因突变。由于甲硫氨酸比苏氨酸空间占位大，因此形成空间位阻，改变了EGFR激酶区ATP的亲和性，使得EGFR-TKI小分子药物不能有效阻断EGFR活化信号，导致耐药性的产生。同时，第一代EGFR抑制剂缺乏野生型EGFR与突变型EGFR的选择性，普遍存在皮疹、腹泻等副作用，影响患者依从性。因此，开发对因EGFR二次突变产生耐药的肿瘤患者有效的药物，特别是开发能进一步提高对野生型EGFR与突变型EGFR选择性，增强疗效，降低副作用的药物，将具有良好的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供通式I的具有吲唑取代结构的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，该类化合物表现出良好的EGFR抑制活性，尤其是针对突变的EGFR，本专利技术的另一个目的是提供通式II的化合物或其药学可接受的盐，以所述通式II的化合物为关键中间体制备通式I化合物，反应条件温和，收率和纯度较高，本专利技术的第三个目的是提供制备本专利技术的通式I和II的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。本专利技术的第四个目的是提供包含本专利技术的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的药物组合物以及包含本专利技术的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和另一种肿瘤抑制剂的药物组合物。本专利技术的第五个目的是提供本专利技术的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药治疗和/或预防癌症的方法以及本专利技术的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药治疗和/或预防癌症的方法及其在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的应用。针对上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：第一方面，本专利技术提供通式I所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中嘧啶环与吲唑环上N连接构成R1、R1a、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、氨基酰基、单烷基氨基酰基和二烷基氨基酰基；R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基和环烷基，所述的烷基、烷氧基和环烷基任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基取代；Ra选自氢、烷基、环烷基和卤代烷基；和Rb选自氢、烷基和环烷基，所述的烷基和环烷基任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基取代；或者Ra、Rb及其连接的N一起构成含氮杂环烷基，所述的含氮杂环烷基任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基取代。第二方面，本专利技术提供通式II的化合物或其药学可接受的盐，以所述通式II的化合物为关键中间体制备通式I化合物，反应条件温和，收率和纯度较高，其中R1、R1a、R2、R3、Ra和Rb具有通式I中的定义。在一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I和II的化合物，其中嘧啶环与吲唑环上的N连接构成在另一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I和II的化合物，其中嘧啶环与吲唑环上的N连接构成在另一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I和II的化合物，其中R1、R1a、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基和二C1-6烷基氨基酰基。在另一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I和II的化合物，其中R1、R1a、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、氨基C1-3烷基、单C1-3烷基氨基C1-6烷基、二C1-3烷基氨基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、单C1-3烷基氨基酰基和二C1-3烷基氨基酰基。在另一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I和II的化合物，其中R1、R1a、R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-异丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-乙基-N-异丙基氨基、N-丙基-N-异丙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基甲基、乙氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。在另一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I和II的化合物，其中R1、R1a、R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基甲基、乙氨基乙基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、羟甲基和羟乙基。在一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I和II的化合物，其中Ra选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和卤代C1-6烷基。在另一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I和II的化合物，其中Ra选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：嘧啶环与吲唑环上的N连接构成R1、R1a、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、氨基酰基、单烷基氨基酰基和二烷基氨基酰基；R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基和环烷基，所述的烷基、烷氧基和环烷基任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基取代；Ra选自氢、烷基、环烷基和卤代烷基；和Rb选自氢、烷基和环烷基，所述的烷基和环烷基任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基取代；或者Ra、Rb及其连接的N一起构成含氮杂环烷基，所述的含氮杂环烷基任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基取代。2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药2，其中：R1、R1a、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基和二C1-6烷基氨基酰基；优选地，R1、R1a、R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-异丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-乙基-N-异丙基氨基、N-丙基-N-异丙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基甲基、乙氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，张小猛，赵立文，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32