一种Eph受体小分子抑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐，其具有如下结构通式：选择性作用于Eph受体与ephrin配体的胞外结合区域，用于治疗哺乳动物的神经系统疾病，血管系统疾病以及抑制肿瘤疾病发生与发展。本发明专利技术还同时公开了上述Eph受体小分子抑制剂化合物的制备方法，本发明专利技术制备方法操作简单，重现性好。

Small molecule inhibitor of Eph receptor and preparation method thereof

The present invention discloses a kind of small molecule inhibitors of Eph receptor compounds and their isomers, diastereomers and enantiomers, mesomer, racemic mixture and form, or its pharmaceutical salt, it has the following structure general formula: selective effect on Eph receptor and ephrin ligand extracellular binding region for treatment of diseases of the nervous system of mammals, the occurrence and development of vascular diseases and tumor diseases. The invention also discloses a preparation method of the Eph receptor small molecule inhibitor compound.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及酪氨酸激酶抑制领域，尤其涉及一种受体酪氨酸激酶Eph(促红细胞生成素产生肝细胞受体)小分子抑制剂化合物，本专利技术提供此种Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐以及用于制备此类化合物的方法。
技术介绍
Eph受体家族是已知最大的受体酪氨酸激酶(RPTK)家族。根据序列同源性、结构、表达及与配体结合特性的不同，Eph受体家族被分为EphA受体亚族和EphB受体亚族，其配体被命名为Ephrin。EphA受体亚族包含10个成员EphA1-EphA10，EphB受体亚族包含6个成员EphB1-EphB6。9种EphA受体可与5种A类ephrin配体结合，5种EphB受体可与3种B类ephrin结合。Eph受体是一种膜结合的糖蛋白，其结构包括胞外的配体结合区、胞内的酪氨酸激酶活性功能区和连接这两个区域的由疏水氨基酸组成的跨膜区。Eph受体亚族的胞外区由一个N端球状结构域，一个半胱氨酸富集区和两个纤连蛋白Ⅲ型重复区组成。Eph受体亚族的胞内区包含受体酪氨酸激酶结构域。受体与相应配体结合后形成聚合体，使其构象发生变化，从而激活细胞质内的酪氨酸激酶，导致自身磷酸化并通过连接蛋白使下游的底物蛋白分子活化，将信号逐级传递。EphA和EphB受体酪氨酸激酶以及其配体ephrin-A和ephrin-B在不同的组织细胞中发挥着重要的生理病理学作用。因此，开发调节Eph/ephrin蛋白复合物活性的分子可以作为研究Eph/ephrin复合物体系的分子探针和治疗各种相关疾病的化学药物，这些药物可以抑制肿瘤细胞的转移和血管生成或促进受损的神经系统的神经发育(神经细胞的再生)。Eph/ephrin蛋白复合物在干细胞增殖与分化中的作用也可以作为再生性药物来开发。另外，干扰Eph/ephrin蛋白复合物相互作用的分子还可以用于抗病毒治疗。目前，已有文献报道了作用于胞内酪氨酸激酶区域的Eph激酶抑制剂，但是，该类抑制剂作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，对其他激酶家族蛋白也有作用，并不能选择性作用于Eph激酶蛋白。因此，开发一种靶向作用于Eph受体与其配体ephrin胞外结合区域而非胞内酪氨酸激酶区域的小分子抑制剂，对于治疗神经系统疾病，血管系统疾病以及抑制肿瘤的发生与发展均有重要意义。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种选择性作用于Eph激酶蛋白的Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐以及用于制备此类化合物的方法。本专利技术提供了一种Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐，其具有如下结构通式：式I中：-----为单键或没有该单键；R1基团选自羟基、氨基、-O(R2)、-NH(R2)或-N(R2)(R3)；L基团选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-C(S)N(R2)-、-N(R2)C(S)-、-C(O)2-、-OC(O)-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-或者没有该基团；X基团为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或没有此基团；Y基团为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或没有此基团；A基团为芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷基或没有此基团；B基团为芳基、杂芳基、芳基烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷基或没有此基团；R2和R3基团相同或不同且分别为：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；所述R1基团、所述L基团、所述X基团、所述Y基团、所述A基团、所述B基团、所述R2基团和所述R3基团中任何一个可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：H、卤素、＝O、＝S、-CF3、-OCF3、氰基、硝基、链烯基、链炔基、烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、磺酰基、氨基、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-COR4、-NHS(O)mR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-OC(O)NR5R6、-OC(O)R5R6、-SH、-SR5所取代；m为1或2；R4选自芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基所取代；R5或R6各自独立地选自氢原子、芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷,其中所述的芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基所取代；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述烷基为C1-C16直链或支链脂肪族烃基团；所述杂烷基为直链或含有支链烷基的基团，至少含有一个或多个杂原子，所述杂原子为S、O或N原子；所述环烷基为饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环的碳环；所述杂环烷基为至少含有一个杂原子的环烷基；所述芳基为可被任选取代的单环、稠多环或芳香族的包含5至12个碳原子的碳环；所述杂芳基为可被任选取代的含有芳环的基团，其在芳环的环原子中具有一或多个杂原子。作为本专利技术的一种改进，所述X基团为烷基或环烷基，所述Y基团为烷基或芳基，所述A基团选自：R7基团为H，所述B基团为R8基团可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：H、卤素、＝O、＝S、-CF3、-OCF3、氰基、硝基、链烯基、链炔基、烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、磺酰基、氨基、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-COR4、-NHS(O)mR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-OC(O)NR5R6、-OC(O)R5R6、-SH、-SR5所取代其中，m、R4、R5、R6如前面所述。本专利技术公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述化合物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。作为本专利技术的一种改进，所述Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐化合物为选择性Eph受体小分子抑制剂，作用于Eph受体与ephrin配体的胞外结合区域。作为本专利技术的一种改进，所述化合物作用于Eph受体与ephrin配体的胞外结合区域，所述化合物用于治疗哺乳动物的神经系统疾病，血管系统疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐，其特征在于，具有如下结构通式：式I中：‑‑‑‑‑为单键或没有该单键；R1基团选自羟基、氨基、‑O(R2)、‑NH(R2)或‑N(R2)(R3)；L基团选自‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑C(O)N(R2)‑、‑N(R2)C(O)‑、‑C(S)N(R2)‑、‑N(R2)C(S)‑、‑C(O)2‑、‑OC(O)‑、‑S(O)2N(R2)‑、‑N(R2)S(O)2‑或者没有该基团；X基团为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或没有此基团；Y基团为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或没有此基团；A基团为芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷基或没有此基团；B基团为芳基、杂芳基、芳基烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷基或没有此基团；R2和R3基团相同或不同且分别为：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；所述R1基团、所述L基团、所述X基团、所述Y基团、所述A基团、所述B基团、所述R2基团和所述R3基团中任何一个可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：H、卤素、＝O、＝S、‑CF3、‑OCF3、氰基、硝基、链烯基、链炔基、烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、磺酰基、氨基、‑C(O)OR4、‑OC(O)R4、‑COR4、‑NHS(O)mR4、‑NHC(O)R4、‑NHC(O)OR4、‑NR5R6、‑OC(O)NR5R6、‑OC(O)R5R6、‑SH、‑SR5所取代；m为1或2；R4选自芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基所取代；R5或R6各自独立地选自氢原子、芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷,其中所述的芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基所取代；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述烷基为C1‑C16直链或支链脂肪族烃基团；所述杂烷基为直链或含有支链烷基的基团，至少含有一个或多个杂原子，所述杂原子为S、O或N原子；所述环烷基为饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环的碳环；所述杂环烷基为至少含有一个杂原子的环烷基；所述芳基为可被任选取代的单环、稠多环或芳香族的包含5至12个碳原子的碳环；所述杂芳基为可被任选取代的含有芳环的基团，其在芳环的环原子中具有一或多个杂原子。...

【技术特征摘要】
1.一种Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐，其特征在于，具有如下结构通式：式I中：-----为单键或没有该单键；R1基团选自羟基、氨基、-O(R2)、-NH(R2)或-N(R2)(R3)；L基团选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-C(S)N(R2)-、-N(R2)C(S)-、-C(O)2-、-OC(O)-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-或者没有该基团；X基团为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或没有此基团；Y基团为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或没有此基团；A基团为芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷基或没有此基团；B基团为芳基、杂芳基、芳基烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷基或没有此基团；R2和R3基团相同或不同且分别为：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；所述R1基团、所述L基团、所述X基团、所述Y基团、所述A基团、所述B基团、所述R2基团和所述R3基团中任何一个可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：H、卤素、＝O、＝S、-CF3、-OCF3、氰基、硝基、链烯基、链炔基、烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、磺酰基、氨基、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-COR4、-NHS(O)mR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-OC(O)NR5R6、-OC(O)R5R6、-SH、-SR5所取代；m为1或2；R4选自芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基所取代；R5或R6各自独立地选自氢原子、芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷,其中所述的芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基所取代；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述烷基为C1-C16直链或支链脂肪族烃基团；所述杂烷基为直链或含有支链烷基的基团，至少含有一个或多个杂原子，所述杂原子为S、O或N原子；所述环烷基为饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环的碳环；所述杂环烷基为至少含有一个杂原子的环烷基；所述芳基为可被任选取代的单环、稠多环或芳香族的包含5至12个碳原子...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄子为，王娟，徐岩，安静，阿龙·切哈诺沃，
申请(专利权)人：珠海诺贝尔国际生物医药研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44