本发明专利技术公开了下式环组氨酰‑KK(6s)‑4，5，6，7‑四氢‑3H‑咪唑[4，5‑c]并吡啶‑6‑甲酰‑Lys‑Lys，公开了它的制备方法，公开了它治疗中风大鼠的作用，因而本发明专利技术公开了它在制备缺血性中风药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
及下式(6s)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-Lys-Lys，涉及它的制备方法，涉及它治疗缺血性中风的作用，因而本专利技术涉及它在制备缺血性中风药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
缺血性中风是一类较常见且危害严重的脑血管疾病，特点是发病率高、病死率高、致残率高和复发率高。目前临床治疗缺血性中风面临没有有效药物的现实，尤其中风面4h以上的患者非死即残。专利技术对中风面4h以上的患者有效的药物是临床的重要需求。专利技术人曾经公开式II的咪唑啉化合物在中风面24h的大鼠缺血性中风模型上，显示优秀疗效。即连续静脉注射6天式II的咪唑啉化合物，每天1次，首次剂量为5μmol/kg，后5次的剂量为2μmol/kg具有优秀疗效。式中aa1和aa2可为同时存在，aa1存在但aa2不存在，或同时不存在；当aa1和aa2同时存在时，aa1为R(Arg)，且aa2为G(Gly)，A(Ala)或Q(Gln)；当aa1存在但aa2不存在时，aa1为R(Arg)；aa3可为S(Ser)，V(Val)或F(Phe)。由于式II的取代咪唑啉结构单元比较复杂需要简化。专利技术人在经过3年实验研究，发现用4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰基代替式II的取代咪唑啉结构单元可以获得结构简单和疗效好意想不到的双重技术效果。按照这个发现，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的(6s)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-Lys-Lys。本专利技术的第二个内容是提供上式的(6s)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-Lys-Lys的合成方法，该方法包括：(1)在稀硫酸存在下，甲醛与L-组氨酸在60℃下反应，生成(6s)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-羧酸；(2)在DCC和HOBt存在下(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸在无水四氢呋喃中与Lys(Boc)-OBzl缩合为(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)-OBzl。(3)在Pd/C存在下(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)-OBzl在甲醇溶液中脱去OBzl生成(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)；(4)在DCC和HOBt存在下(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)在无水四氢呋喃中与Lys(Boc)-OBzl缩合为(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OBzl。(5)将步骤(4)所制备的化合物脱去保护基，得到上式所示的化合物。其中所述HOBt是N-羟基苯并三氮唑的缩略术语，DCC是二环己基羰二亚胺的缩略术语，Boc为叔丁氧羰基的缩略术语，Pd/C为钯/碳。本专利技术的第三个内容是评价上式的(6s)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-Lys-Lys治疗缺血性中风的活性。附图说明图1(6s)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-Lys-Lys的合成路线.(i)H2SO4，HCHO，60℃；(ii)1NNaOH，(Boc)2O；(iii)DCC，HOBt，NMM；(iv)H2，Pd/C；(v)4N氯化氢-乙酸乙酯溶液；(vi)TFA/TFSA。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备(6s)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(1)将10g(64.5mmol)L-His用80mL蒸馏水和20mL甲醛混合溶液溶解，然后往里滴加1mL浓H2SO4，60℃微波反应5小时，冷却到室温，往反应化合物中冰浴下滴加浓氨水调pH至7，有大量沉淀析出。过滤，得10.5g(97％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)167[M+H]+。实施例2制备(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(2)冰浴下将1.67g(10mmol)(6s)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸溶于5ml2N氢氧化钠水溶液。往该反应液中加5.23g(24mmol)(Boc)2O与10mL二氧六环的溶液。室温搅拌，TLC(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)监控反应原料点消失。反应完成后，过滤，滤液减压浓缩除去二氧六环。残留的水层用饱和KHSO4水溶液酸化至pH值至2，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，并用少量水反洗，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到的淡黄色固体用乙酸乙酯浸泡磨洗，过滤，得1.55g(42％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)367[M+H]+。实施例3制备(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-Lys(Boc)-OBzl(3)冰浴和搅拌下3.67g(10.0mmol)(6s)-3，5-二(Boc)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸，1.48g(11.0mmol)HOBt和2.47g(12.0mmol)DCC加50ml无水THF溶解，反应液活化30分钟。然后将3.91g(10.5mmol)Tos·Lys(Boc)-OBzl与50mL无水THF并用1.0mLNMM调节pH至9的悬浮液滴加到活化的反应液中。撤去冰浴，室温搅拌12小时，滤除二环己基脲(DCU)。滤液减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，再滤除DCU。滤液层依次用饱和NaHCO3溶液洗3次，饱和NaCl溶液洗3次，饱和KHSO4溶液洗3次，饱和NaCl溶液洗3次，饱和NaHCO3溶液洗3次，饱和NaCl溶液洗3次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/丙酮体系8∶1-2∶1)纯化得3.97g(58％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)686[M+H]+。实施例4制备(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)(4)称取200mg(0.29mmol)(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)-OBzl于50mL茄形瓶中，用10mL甲醇溶解后，加入20mgPd/C，先用真空水泵抽走反应瓶中的空气，然后通入氢气，如此反复三次，最后保持通氢气状态反应12小时，利用TLC(石油醚∶丙酮＝3∶1)监测至原料斑点消失后，减压过滤，将滤液减压浓缩至干得16本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式4，5，6，7‑四氢‑3H‑咪唑并吡啶‑6‑甲酰‑Lys‑Lys
【技术特征摘要】
1.下式4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Lys-Lys2.权利要求1的5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Lys-Lys的制备方法，该方法包括：(1)在稀硫酸存在下，甲醛与L-组氨酸在60℃下反应，生成6s-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸；(2)在DCC和HOBt存在下6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸在无水四氢呋喃中与Nω-Boc-Lys-OBzl缩合为6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Lys-OBzl；(3)在Pd/C存在下6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，曹晔，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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