A3腺苷受体激动剂制造技术

公开了作为A3腺苷受体激动剂的式(I)和(II)的化合物、包含这样的化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法，其中X、Y、Z、R2‑R6和R103‑R106如说明书中所定义。这些化合物对于A3受体是选择性的，并且被考虑用于治疗或预防大量疾病或病症例如神经性疼痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本专利申请要求于2013年11月27日提交的美国临时专利申请号61/909,742和于2014年8月6日提交的申请号62/033,723的权益，将其通过引用结合于此。专利技术背景慢性神经性疼痛(neuropathic pain)(NP)是广泛分布的病症，其通常与糖尿病、癌症、损伤、暴露于毒性物质和多种其他疾病如AIDS和帕金森病(Parkinson’s disease)相关(Renfrey，S.等人，Nat.Rev.Drug Discov.2003，2：175-6；Farquhar-Smith，P.，Curr.Opin.Support Palliat.Care 2011，5：1-7)。当其在癌症化疗或放疗后发生时，其常常需要中断拯救生命的治疗。目前使用的对于NP的疗法效果差并且经受严重的副作用，范围从肝毒性到成瘾和性格改变(personality change)。在很多情况中，所述疗法牵涉开发用于不同病症而偶然发现降低NP的药物，例如生物胺再摄取抑制剂如抗抑郁药阿密曲替林(amitriptyline)或抗惊厥药物如加巴喷丁(gabapentin)。针对急性疼痛有效的阿片类(Opioids)不是对慢性NP的第一线治疗，都是因为成瘾易患性、低效力、发展出抗伤害感受耐受性和对热、冷和机械损害的超敏感型(Ossipov，M.H.等人，J.Neubiol.2004，61：126-48)。因此，对于以可以单独或作为阿片类的辅剂提供以允许经长期使用有效疼痛缓解而没有产生依赖性的不同机制操作的慢性神经性疼痛治疗存在未满足的需要。专利技术概述本专利技术提供式(I)的化合物：其中X选自NHR1、CH3和CH＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基和C6-C14芳基，R1选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8二环烷基C1-C6烷基(C3-C8双环烷基C1-C6烷基，C3-C8dicycloalkylC1-C6alkyl)、C7-C12双环烷基(C7-C12二环烷基，C7-C12bicycloalkyl)、C7-C12双环烷基C1-C6烷基、C7-C14三环烷基C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14二芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷氧基、杂环基C1-C6烷基、杂环基、4-[[[4-[[[(2-氨基C1-C6烷基)氨基]-羰基]-C1-C6烷基]苯胺基]羰基]C1-C6烷基]C6-C14芳基和C6-C14芳基C3-C8环烷基，其中R1的所述芳基或杂环基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代(卤素，halo)、氨基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C2-C6炔基、羧基C1-C6烷基、羧基C2-C6烯基、羧基C2-C6炔基、氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基C2-C6烯基、氨基羰基C2-C6炔基及其任意组合；并且R1的所述烷基或环烷基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、氨基羰基烷氧基和芳基烷氧基及其任意组合。R2选自C6-C12芳基、C3-C8环烷基、杂芳基和茂金属基(金属茂基，metallocenyl)，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、羟基烷基、烷氧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、芳基羰基及其任意组合，其中所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、氨基、烷基、羟基烷基、芳基、烷氧基、羟基、羧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基及其任意组合，R3和R4独立地选自羟基、氨基、巯基(mercapto)、脲基(ureido)、C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基和肼基(hydrazinyl)；R5选自氢、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、肼基、氨基C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基氨基、羟基氨基和C2-C3烯基；并且R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂芳基和C1-C6氨基烷基；或其药用盐。本专利技术还提供式(II)的化合物：其中X选自NHR101、CH3和CH＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基和C6-C14芳基，Y是N或CH，R101选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8二环烷基C1-C6烷基、C7-C12双环烷基、C7-C12双环烷基C1-C6烷基、C7-C14三环烷基C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14二芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷氧基、杂环基C1-C6烷基、杂环基、4-[[[4-[[[(2-氨基C1-C6烷基)氨基]-羰基]-C1-C6烷基]苯胺基]羰基]C1-C6烷基]C6-C14芳基和C6-C14芳基C3-C8环烷基，其中R1的所述芳基或杂环基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C2-C6炔基、羧基C1-C6烷基、羧基C2-C6烯基、羧基C2-C6炔基、氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基C2-C6烯基、氨基羰基C2-C6炔基及其任意组合；并且R101的所述烷基或环烷基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、氨基羰基烷氧基和芳基烷氧基及其任意组合，Z是卤代、叠氮基或式的基团，其中R102选自C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基和茂金属基，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：三氟甲基、羟基烷基、烷氧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、芳基羰基及其任意组合，其中所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、氨基、烷基、羟基烷基、芳基、烷氧基、羟基、羧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基及其任意组合，R103和R104独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、脲基、C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基和肼基；R105选自氢、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、肼基、氨基C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基氨基、羟基氨基和C2-C3烯基；并且R106选自氢、C1-C6烷基、C2-C6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物：其中X选自NHR1、CH3和CH＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自氢、羟基、C1‑C6烷基和C6‑C14芳基，Y是N或CH，R1选自C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基、C3‑C8环烷基、C6‑C14芳基C3‑C8环烷基、C3‑C8环烷基C1‑C6烷基、C3‑C8二环烷基C1‑C6烷基、C7‑C12双环烷基、C7‑C12双环烷基C1‑C6烷基、C7‑C14三环烷基C1‑C6烷基、C6‑C14芳基、C6‑C14芳基C1‑C6烷基、C6‑C14二芳基C1‑C6烷基、C6‑C14芳基C1‑C6烷氧基、杂环基C1‑C6烷基、杂环基、4‑[[[4‑[[[(2‑氨基C1‑C6烷基)氨基]‑羰基]‑C1‑C6烷基]苯胺基]羰基]C1‑C6烷基]C6‑C14芳基和C6‑C14芳基C3‑C8环烷基，其中R1的所述芳基或杂环基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、C6‑C14芳氧基、羟基C1‑C6烷基、羟基C2‑C6烯基、羟基C2‑C6炔基、羧基C1‑C6烷基、羧基C2‑C6烯基、羧基C2‑C6炔基、氨基羰基C1‑C6烷基、氨基羰基C2‑C6烯基、氨基羰基C2‑C6炔基及其任意组合；并且R1的所述烷基或环烷基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、氨基羰基烷氧基和芳基烷氧基及其任意组合，R2选自C6‑C12芳基、C3‑C8环烷基、杂芳基和茂金属基，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、羟基烷基、烷氧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、芳基羰基及其任意组合，其中所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、氨基、烷基、羟基烷基、芳基、苯并、烷氧基、羟基、羧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基及其任意组合，R3和R4独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、脲基、C1‑C6烷基羰基氨基、羟基C1‑C6烷基和肼基；R5选自氢、C1‑C3烷基氨基羰基、二(C1‑C3烷基)氨基羰基、C1‑C3烷硫基C1‑C3烷基、卤代C1‑C3烷基、肼基、氨基C1‑C3烷基、羟基C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基氨基、羟基氨基和C2‑C3烯基；并且R6选自氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、杂芳基和C1‑C6氨基烷基；或其药用盐，条件是，当R1是甲基，R3和R4都是羟基，R6是氢，并且R5是甲基氨基羰基时，R2不是2‑吡啶基或苯基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.27 US 61/909,742;2014.08.06 US 62/033,7231.一种式(I)的化合物：其中X选自NHR1、CH3和CH＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基和C6-C14芳基，Y是N或CH，R1选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8二环烷基C1-C6烷基、C7-C12双环烷基、C7-C12双环烷基C1-C6烷基、C7-C14三环烷基C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14二芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷氧基、杂环基C1-C6烷基、杂环基、4-[[[4-[[[(2-氨基C1-C6烷基)氨基]-羰基]-C1-C6烷基]苯胺基]羰基]C1-C6烷基]C6-C14芳基和C6-C14芳基C3-C8环烷基，其中R1的所述芳基或杂环基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C2-C6炔基、羧基C1-C6烷基、羧基C2-C6烯基、羧基C2-C6炔基、氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基C2-C6烯基、氨基羰基C2-C6炔基及其任意组合；并且R1的所述烷基或环烷基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、氨基羰基烷氧基和芳基烷氧基及其任意组合，R2选自C6-C12芳基、C3-C8环烷基、杂芳基和茂金属基，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、羟基烷基、烷氧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、芳基羰基及其任意组合，其中所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、氨基、烷基、羟基烷基、芳基、苯并、烷氧基、羟基、羧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基及其任意组合，R3和R4独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、脲基、C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基和肼基；R5选自氢、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、肼基、氨基C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基氨基、羟基氨基和C2-C3烯基；并且R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂芳基和C1-C6氨基烷基；或其药用盐，条件是，当R1是甲基，R3和R4都是羟基，R6是氢，并且R5是甲基氨基羰基时，R2不是2-吡啶基或苯基。2.权利要求1所述的化合物或盐，其中R6是氢。3.权利要求1或2所述的化合物或盐，其中Y是N。4.权利要求1-3中任一项所述的化合物或盐，其中R3和R4都是羟基。5.权利要求1-4中任一项所述的化合物或盐，其中R5选自C1-C3烷基氨基羰基或二(C1-C3烷基)氨基羰基。6.权利要求1-5中任一项所述的化合物或盐，其中X是NHR1。7.权利要求1-6中任一项所述的化合物或盐，其中R1是C1-C6烷基。8.权利要求1-7中任一项所述的化合物或盐，其中R2是C6-C10芳基，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、羟基烷基、烷氧基及其任意组合。9.权利要求1-7中任一项所述的化合物或盐，其中R2是杂芳基，并且所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、羟基和烷基。10.权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：11.权利要求10所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：12.权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物是：13.权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：14.权利要求1-6中任一项所述的化合物或盐，其中R1是C6-C14芳基C3-C8环烷基，其中所述芳基任选地被C1-C6烷基、甲基、F、Cl和Br取代。15.权利要求14所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：16.权利要求1所述的化合物或盐，其中X是CH3。17.权利要求16所述的化合物或盐，其中所述化合物是：18.权利要求1所述的化合物或盐，其中X是CH＝C(Ra)(Rb)。19.权利要求18所述的化合物或盐，其中所述化合物是：20.权利要求1或2所述的化合物或盐，其中Y是CH。21.权利要求1、2或20中任一项所述的化合物或盐，其中R3和R4都是羟基。22.权利要求1、2、20或21中任一项所述的化合物或盐，其中R5选自C1-C3烷基氨基羰基和二(C1-C3烷基)氨基羰基。23.权利要求1、2或20-22中任一项所述的化合物或盐，其中X是NHR1。24.权利要求1、2或20-23中任一项所述的化合物或盐，其中R1是C1-C6烷基。25.权利要求1、2或20-24中任一项所述的化合物或盐，其中R2是C6-C10芳基，其中所述芳基基团被一个或多个选自以下各项的取代基取代：三氟甲基、羟基烷基、烷氧基及其任意组合。26.权利要求1、2或20-25中任一项所述的化合物或盐，其中R2是杂芳基，并且所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、羟基和烷基。27.权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：28.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-19中任一项的化合物或盐以及药用载体。29.一种用于选择性地激活哺乳动物中的A3...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼思·A·雅各布森，迪利普·K·托什，丹尼埃拉·萨尔韦米尼，
申请(专利权)人：美国卫生和人力服务部，圣路易斯大学，
类型：发明
国别省市：美国;US