用于降低眼内压的腺苷A1激动剂与非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂的组合型组合物制造技术

本发明专利技术在此提供了一种药物组合物或一种试剂盒，包括非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂与腺苷A1受体激动剂的组合。在此还提供了一种使用这种组合或试剂盒在受试者中降低眼内压（IOP）的方法。在一个具体实施方案中，在此提供了噻吗洛尔与化合物A的组合，该噻吗洛尔是以商标TimopticTM销售的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求了2010年3月19日提交的美国临时申请号61/315,731的优先权。贯穿本说明书引用的任何专利、专利申请、以及参考文献的内容特此通过引用以其全文结合。
在此提供了一种药物组合物或一种试剂盒，包括非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂与腺苷A1受体激动剂的组合。在此还提供了一种在受试者中使用这种组合或试剂盒来降低眼内压（IOP）的方法。在一个具体实施方案中，在此提供了马来酸噻吗洛尔与化合物A的组合，该马来酸噻吗洛尔是以商标TimopticTM销售的。
技术介绍
青光眼是指一组视神经病变，其特征在于视网膜神经节细胞损失和视神经萎缩，其结果是视野损失。该疾病是世界范围内不可逆失明的主要原因，并且是继白内障之后第二大导致失明的主要原因。临床试验已经证明了升高的眼内压（IOP）是青光眼的一个主要风险因素，并且已经验证了降低IOP在青光眼治疗中的作用。根据以下三个参数对青光眼进行分类：1)根本原因，即原发性（特发性）或继发性（与一些其他的眼或全身本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.19 US 61/315,7311.眼用组合，包括i)腺苷A1受体激动剂和ii)非选择性β-肾上
腺素能受体阻断剂，该眼用组合用于降低受试者的眼睛中的眼内压。
2.如权利要求1所述的组合，其中该非选择性β-肾上腺素能受
体阻断剂选自噻吗洛尔、左布诺洛尔、或倍他洛尔。
3.如权利要求1所述的组合，其中该非选择性β-肾上腺素能受
体阻断剂是噻吗洛尔。
4.如权利要求1所述的组合，其中该腺苷A1受体激动剂选自式
(I)的化合物
或其药学上可接受的盐；
其中
A是-CH2OH、-(CH2)nONO2或-CH2OSO3H；其中n=1-6；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3到7元单环杂环、-8-12元双环
杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、
-C8-C12双环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环
环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、
或-(CH2)n-芳基；
R2是-H、卤基、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、
-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4、
或-NH-N=C(R6)R7；
R4是-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元单环杂
环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、
-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、
-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)、或-C≡C-芳基；
R6是-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元单环杂
环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、
-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、
-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基
-(CH2)nCOOH、或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元单
环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、
-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、或
-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)；并且各n独立地是在从1到5范围内的整
数。
5.如权利要求4所述的组合，
其中
A是-(CH2)nONO2；
R1是-3到7元单环杂环、-C3-C8单环环烷基、或-C8-C12双环环烷
基；
R2是-H或卤基；并且
C和D相对于彼此是反式的。
6.如权利要求5所述的组合，
其中
R1是-C3-C8单环环烷基；并且
R2是-H。
7.如权利要求5所述的组合，
其中
n是1。
8.如权利要求4所述的组合，其中该式I的化合物选自
化合物A
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基
四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物B
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二
羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物C
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基
四氢呋喃-2-基)甲酯钠，
化合物D
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌
呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物E
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基
四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物F
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物G
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二
羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠，以及
化合物H
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二
羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
化合物I
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢
呋喃-3,4-二醇（N6环戊基腺苷（CPA））
化合物J
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)
四氢呋喃-3,4-二醇（N6环戊基腺苷（CCPA））；
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的组合，其中该腺苷A1激动剂是化合物A，
即硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四
氢呋喃-2-基)甲酯，或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1到9中任何一项所述的组合，其中将该A1激动
剂施用到该受试者的眼睛中，与将该非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂
施用到该受试者的该眼睛中同时地、分开地或相继地进行。
11.如权利要求1所述的组合，该组合是通过每日向该受试者的

\t眼睛施用从1到4次约0.05mg/ml到约7.0mg/ml的A1激动剂以及约
1到2滴的2.5mg/ml的非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂来实现的。
12.如权利要求11所述的组合，该组合是通过每日向该受试者的
眼睛施用从1到2次约20-700μg的A1激动剂来实现的。
13.如权利要求11所述的组合，该组合是通过每日向该受试者的
眼睛施用从1到2次约20-350μg的A1激动剂来实现的。
14.如权利要求1到13中任何一项所述的组合，其中该A1激动
剂和该非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂是以一滴或多滴的滴眼剂形
式局部地给予到该受试者的该眼睛中的。
15.权利要求1到14...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺曼·N·基姆，威廉·K·麦克维卡，托马斯·G·麦考利，
申请(专利权)人：伊诺泰克制药公司，
类型：
国别省市：