提供眼部神经保护的方法技术

在此提供的是具有式I的化合物、包含有效量的具有式I的化合物的组合物，以及用于预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的嘌呤衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请 本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请号61/798, 412的优先权。在 本说明书中引用的任何专利、专利申请W及参考文献的内容特此通过引用W其全部内容结 合。 专利技术的
在此提供的是在一个或多个有需要的受试者中。在此还 提供的是某些化合物在受试者中用于保护、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的用途。 阳00引专利技术背景 视网膜神经节细胞的损失是某些眼科疾病的标志，所述疾病包括缺血性视神经病 变（ION)和青光眼。 所述视网膜神经节细胞各自具有延伸到脑部构成视神经的轴索。视网膜神经节细 胞损伤是由W下引起的对视网膜神经节细胞的任何种类的损害或损伤：眼部压迫、眼部缺 血、眼部创伤、眼部炎症、眼部感染、正常眼压性青光眼、眼内压升高、糖尿病、到视网膜神经 节细胞的血液循环中断、眼部恶性肿瘤、眼部疾病或一般眼部退化。视神经损伤还称为视神 经萎缩或视神经病变。视神经和视网膜神经节细胞损伤可导致视觉失真、视力丧失和失明。 视神经退化的急性和慢性动物模型已经显示出a2肾上腺素激动剂漠莫尼定的 神经保护潜力。所述模型包括视神经的直接损伤（神经挤压）W及急性和慢性高眼压症的 模型（优乐斯灯oles)等人1999 ;多内鲁斯值onello)等人2001 ;沃德穆塞（WoldeMussie) 等人2001 ;梅耶-托罗格罗萨（Mayor-Torroglosa)等人2005 ;兰伯特（Xambert)等人 2011)。漠莫尼定提高所述模型中的每一种的RGC存活率。 1.多内鲁斯巧、帕迪利亚抓(PadilloEU)、韦伯斯特MUWebsterML)等人， a2-肾上腺素受体激动剂抑制玻璃体谷氨酸盐和天冬氨酸盐积累并且在瞬时局部缺血 后保护视网月莫功會K(曰Iph曰2_Adrenoceptor曰邑onistsinhibitvitre曰1邑Iutamste曰nd aspartate曰ccumul曰tion曰ndpreserveretinalfunction曰ftertransientischemi曰）， 药理学与实验治疗学杂志（JWiarmacolExpllier) ,2001 ;296:216-23 2.梅耶-托罗格罗萨S、德拉维拉P值eIaVillaP)、罗德里格斯ME(Ro^iguez M巧等人，局部缺血导致3个月后改变的邸G、内层的退化、W及传入神经阻滞的顶 盖：使用漠莫尼定的神经保护作用（IschemiaresultsSmonthslaterinaltered ERG,degenerationofinnerI曰yers,曰ndde曰fferentedtectum:neuroprotectionwith brimonidine)，眼科研究与视力学（InvestOphthalmolVisSci)，2005;46:3825_35。 3.沃德穆塞E、鲁伊斯G(RuizG)、维约诺M(WijonoM)等人，漠莫尼定对具有激 光诱发的慢性高眼压的大鼠的视网膜神经节细胞的神经保护作用（Neuroprotectionof retinalganglioncellsbybrimonidineinratswithlaser-inducedchronicocular hype;rtension)，眼科研究与视力学，2001 ;42:2849-55。 阳01引 4.优乐斯E、惠勒LA(怖eelerLA)、施瓦兹！(SchwartzM)，a2-肾上腺素受体 激动剂在视神经退化的大鼠模型中具有神经保护作用（Alpha2-a化enorec巧toragonists areneuroprotectiveinaratmodelofopticnervedegeneration)，目艮科石开究与视力 学，1999 ;40:65-73。 5.比达尔-桑斯M(Vidal-SanzM)、拉夫恩特MP化afuenteMP)、梅耶-托罗格 罗萨S等人，漠莫尼定对于瞬时局部缺血诱发的视网膜神经节细胞死亡的神经保护作用 (Brimonidine^sneuroprotectiveeffects曰g曰insttransientisch曰emi曰-induced retinalganglioncelldeath),欧洲眼科杂志巧urJOphthalmol) ,2001 ;11(增刊 2):836-40O 6.兰伯特％S、鲁伊斯屯、克里斯（Crish)础、惠勒2LA、卡尔金斯（Ca化ins)心DJ， 漠莫尼定预防视网膜神经节细胞神经元的轴索和体细胞退化度rimonidineprevents axonalandsomaticdegenerationofretinalganglioncellneurons);分子神经退行 性疾病（Mole州Iar化urodegeneration) 2011，6:4doi:10. 1186/1750-1326-6-4 在12个月长的临床试验中，W0. 2%溶液局部给予漠莫尼定显示：与使用嚷吗 洛尔的治疗相比，减小了其中存在视网膜神经节细胞的视网膜神经纤维层（RNFL)的厚度 损失。由于在治疗组之间观察到的类似的IOP变化，运种保护作用归因于神经保护（蔡 JCUsaiJC)、常册(化ang册)，0.2%漠莫尼定和0.5%嚷吗洛尔对高眼压患者的视网 膜神经纤维层厚度的作用的比较：一项前瞻性的未采用盲法的研究（ComparisonOf the effectsofbrimonidine0.2 %andtimolol0. 5 %onretinalnervefiberlayer thicknessinocularhypertensivep曰tients:曰prospective,unmaskedstudy)，目艮科 药理学和疗法杂志（JOcul化armacol化er) ,2005;21:475-82)。在对患有低压青光眼 患者的随访期较长（平均30.0个月）的临床研究中，与嚷吗洛尔对照相比，0.2%漠莫 尼定显示减缓视野的损失（克鲁平T(K;rupinT)、利布曼JM化iebmannJM)、格林菲尔德 DS(GreenfieldD巧等人，低压青光眼研究小组，漠莫尼定相对于嚷吗洛尔在保持视功能上 的随机试验：低压青光眼治疗研究的结果（Arandomizedtrialofbrimonidineversus timololinpreservingvisualfunction:resultsfromtheLow-PressureGlaucoma TreatmentSl:udy)，美国眼科学杂志（AmJOphthalmol) ,2011;151:671-681)。治疗组之 间的IOP没有差异。临床前研究的主体W及所述支持性临床发现使得漠莫尼定0. 2%溶液 成为用于预防与青光眼的视力丧失相关联的视神经神经病变的当前黄金标准。 临床应用0. 2%漠莫尼定来预防患有视神经神经病变的患者的视网膜神经节细胞 死亡W及随后的视力丧失的障碍包括治疗所要求的给药频率（一天=次）W及副作用的高 发率。抑A对0.2%酒石酸漠莫尼定的标记列出了如在10%至30%的患者中发生的口干、 眼部充血、灼烧和刺痛、头痛、模糊、异物感、疲劳/嗜睡、结膜囊肿、本文档来自技高网...

【技术保护点】
在有需要的受试者中预防视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者的眼睛施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是‑CH2ONO2、‑CH2OH、‑CH2OSO3H；B和C是‑OH；D是A和B相对于彼此是反式的；B和C相对于彼此是顺式的；C和D相对于彼此是顺式或反式的；R1是‑H、‑C1‑C10烷基、‑芳基、‑3‑至7‑元单环杂环、‑8‑至12‑元双环杂环、‑C3‑C8单环环烷基、‑C3‑C8单环环烯基、‑C8‑C12双环环烷基、‑C8‑C12双环环烯基‑(CH2)n‑(C3‑C8单环环烷基)、‑(CH2)n‑(C3‑C8单环环烯基)、‑(CH2)n‑(C8‑C12双环环烷基)、‑(CH2)n‑(C8‑C12双环环烯基)、或‑(CH2)n‑芳基；R2是‑H、卤素、‑CN、‑NHR4、‑NHC(O)R4、‑NHC(O)OR4、‑NHC(O)NHR4、‑NHNHC(O)R4、‑NHNHC(O)OR4、‑NHNHC(O)NHR4、或‑NH‑N＝C(R6)R7；R4是‑C1‑C15烷基、‑芳基、‑(CH2)n‑芳基、‑(CH2)n‑(3‑至7‑元单环杂环)、‑(CH2)n‑(8‑至12‑元双环杂环)、‑(CH2)n‑(C3‑C8单环环烷基)、‑(CH2)n‑(C3‑C8单环环烯基)、‑(CH2)n‑(C8‑C12双环环烷基)、‑(CH2)n‑(C8‑C12双环环烯基)、‑C≡C‑(C1‑C10烷基)或‑C≡C‑芳基；R6是‑C1‑C10烷基、‑芳基、‑(CH2)n‑芳基、‑(CH2)n‑(3‑至7‑元单环杂环)、‑(CH2)n‑(8‑至12‑元双环杂环)、‑(CH2)n‑(C3‑C8单环环烷基)、‑(CH2)n‑(C3‑C8单环环烯基)、‑(CH2)n‑(C8‑C12双环环烷基)、‑(CH2)n‑(C8‑C12双环环烯基)、‑(CH2)n‑(C3‑C8单环环烯基)、‑亚苯基‑(CH2)nCOOH、或‑亚苯基‑(CH2)nCOO‑(C1‑C10烷基)；R7是‑H、‑C1‑C10烷基、‑芳基、‑(CH2)n‑芳基、‑(CH2)n‑(3‑至7‑元单环杂环)、‑(CH2)n‑(8‑至12‑元双环杂环)、‑(CH2)n‑(C3‑C8单环环烷基)、‑(CH2)n‑(C3‑C8单环环烯基)、‑(CH2)n‑(C8‑C12双环环烯基)或‑(CH2)n‑(C8‑C12双环环烷基)；并且每个n独立地是范围从1至5的整数，以及药学上可接受的媒介物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉·K·麦克维卡，
申请(专利权)人：伊诺泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US