预防、减轻或治疗黄斑变性的方法技术

本发明专利技术提供了选择性腺苷A1激动剂化合物、包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗、减轻或预防年龄相关性黄斑变性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预防、减轻或治疗黄斑变性的方法相关申请的交叉引用本专利申请要求于2014年12月3日提交的美国专利申请No.62/087,080的优先权及权益。前述专利申请的内容以引用方式并入本文。
本专利技术提供了在有需要的一个或多个受试者中预防或治疗黄斑变性，具体为年龄相关性黄斑变性的方法。更具体地，本专利技术提供了预防或治疗干性年龄相关性黄斑变性的方法。本专利技术还提供了在受试者中使用某些化合物预防、减轻或治疗与年龄相关性黄斑变性相关联的视网膜色素上皮损伤和感光细胞损伤。本专利技术还提供了预防、减轻或治疗视网膜色素上皮损伤和/或感光细胞损伤的方法。
技术介绍
视网膜色素上皮(RPE)处于神经视网膜和脉络膜之间，并且通过形成外部血-视网膜屏障和支撑相邻组织的结构及生理完整性而在视网膜生理学中发挥核心作用。例如，视网膜色素上皮为感光细胞提供营养支持，并且参与代谢废物从光感受器跨布鲁赫膜到脉络膜的处理和运送。视网膜色素上皮附近的玻璃疣的积聚是由布鲁赫膜(脉络膜(为视网膜供血的血管网络)的膜)和眼视网膜色素上皮之间微小的黄色或白色细胞外物质的累积引起的。随着年龄的增长，存在少数小(“硬”)玻璃疣是正常的，大多数40岁以上的人都有一些硬玻璃疣。然而，存在较大且较多的玻璃疣是年龄相关性黄斑变性(AMD)的常见早期征兆。AMD始于在视网膜色素上皮和下面的脉络膜之间的黄斑中的特有的黄色沉积物(玻璃疣)。大多数产生这些早期变化(称为年龄相关性黄斑病)的人仍具有良好的视力。患有玻璃疣的人可能发展为AMD，也可能不发展为AMD，事实上，大多数患有玻璃疣的55岁以上的人均不受负面影响。当玻璃疣大且数量多并且与黄斑下的色素细胞层紊乱相关联时，出现症状的风险较高。大且软的玻璃疣被认为与胆固醇沉积物增高有关。有两种类型的AMD。一种被称作干性AMD，另一种被称作湿性AMD。“湿性”或渗出型AMD更严重，其发生在血管从视网膜后的脉络膜中形成时，并且可以使视网膜分离。湿性AMD可通过激光凝固术以及通过停止并且有时逆转血管生长的药物来进行治疗。“干性”型AMD是由RPE细胞损失导致的视网膜色素上皮层萎缩引起的，其在晚期通过患者的眼的中间部分的视网膜色素上皮支撑的光感受器(视杆细胞和视锥细胞)的损失而导致视力丧失。干性(萎缩性)AMD影响大约80-90％的患有AMD的受试者。其病因未知，它往往比湿性AMD发展得更慢，并且至今尚不存在获得批准的治疗或治愈手段。因此，需要可(i)预防黄斑变性和/或(ii)停止或减缓黄斑变性的发展和/或(iii)治疗或逆转黄斑变性尤其是干性年龄相关性黄斑变性的其它治疗剂。
技术实现思路
本专利技术提供了选择性腺苷A1激动剂化合物、包含此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物治疗、减轻或预防年龄相关性黄斑变性的方法。因此，在第一方面，提供了在受试者中预防年龄相关性黄斑变性的方法，该方法包括将有效量的包含选择性腺苷A1激动剂的眼科药物组合物施用于受试者的眼部。在第二方面，本专利技术提供了通过向受试者的受影响的眼施用有效量的包含选择性A1激动剂的眼科药物组合物来减轻受试者的年龄相关性黄斑变性的方法。在第三方面，本专利技术提供了治疗患有年龄相关性黄斑变性的有需要的受试者的方法，该方法包括以下步骤：将包含有效量的选择性A1激动剂的药物组合物施用于受试者的眼部。在第四方面，本专利技术提供了通过向受试者的受影响的眼施用有效量的包含选择性A1激动剂的眼科药物组合物来预防、减轻或治疗受试者的视网膜色素上皮损伤的方法。在第五方面，本专利技术提供了通过向受试者的受影响的眼施用有效量的包含选择性A1激动剂的眼科药物组合物来预防、减轻或治疗受试者的感光细胞损伤的方法。在一些实施方案中，本专利技术的方法预防或减轻视网膜色素上皮(RPE)的萎缩。在一些实施方案中，本专利技术的方法预防或减轻感光细胞的损失。在一个实施方案中，年龄相关性黄斑变性为干性年龄相关性黄斑变性。在某些实施方案中，方法包括施用有效量的由式I表示的选择性腺苷A1激动剂化合物，或其药学可接受的盐，其中，A是-CH2ONO2、-CH2OH或-CH2OSO3H；B和C是-OH；并且D是在本专利技术的方法的某些实施方案中，腺苷A1激动剂为化合物A：((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯。本专利技术的方法可用于在患有干性年龄相关性黄斑变性或具有发展为干性年龄相关性黄斑变性的风险的受试者中预防、减轻或治疗年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，本专利技术的方法用于在患有干性年龄相关性黄斑变性或具有发展为干性年龄相关性黄斑变性的风险的受试者中预防或减轻视网膜上皮细胞损伤和/或感光细胞的损失。在一个实施方案中，导致年龄相关性黄斑变性的疾病或病况并非仅仅由眼内压升高引起。在实践本专利技术的方法时，选择性腺苷A1激动剂可逐滴施用，例如施用1滴至2滴。在本专利技术所述的方法的一些实施方案中，施用于眼部的选择性腺苷A1激动剂的有效量为约20μg至约7.0mg。在一些实施方案中，选择性腺苷A1激动剂的有效量为约30μg至1mg。在一些实施方案中，选择性腺苷A1激动剂的有效量为至少20μg。在一些实施方案中，选择性腺苷A1激动剂的有效量介于60μg和1500μg之间；为约100μg、约200μg、约250μg、约300μg、约350μg、约400μg、约450μg、约500μg、约550μg或约600μg或约500μg至1500μg。在某些实施方案中，选择性腺苷A1激动剂的有效量为约500μg。在一个实施方案中，选择性腺苷A1激动剂以约0.1％至约5.0％(w/v)的有效剂量施用。在一个实施方案中，选择性腺苷A1激动剂以约0.5％至约1.5％(w/v)的有效剂量施用。在一个实施方案中，选择性腺苷A1激动剂以约1.0％至约3.0％(w/v)的有效剂量施用。在一个实施方案中，选择性腺苷A1激动剂以约3.0％(w/v)的有效剂量施用。在一个实施方案中，有效量的选择性腺苷A1激动剂以单剂量施用。在另一个实施方案中，有效量的选择性腺苷A1激动剂以每日两次剂量施用。在另一个实施方案中，选择性腺苷A1激动剂以每日1次至4次的方式施用。在某些实施方案中，施用的选择性腺苷A1激动剂选自：((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯；((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯；((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠；((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯；((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯；((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(二环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯；((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9本文档来自技高网...

【技术保护点】
在有需要的受试者中预防年龄相关性黄斑变性的方法，其包括以下步骤：将有效量的包含如式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.03 US 62/087,0801.在有需要的受试者中预防年龄相关性黄斑变性的方法，其包括以下步骤：将有效量的包含如式I的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的媒介物的眼科药物组合物施用于受试者的眼，其中，A是-CH2ONO2、-CH2OH，-CH2OSO3H；B和C是-OH；D是A和B相对于彼此是反式结构；B和C相对于彼此是顺式结构；C和D相对于彼此是顺式或反式结构；R1是-H、-C1-C10烷基、芳基、3-7元单环杂环、8-12元二环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12二环环烷基、-C8-C12二环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12的二环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12的二环环烯基)或-(CH2)n-芳基；R2是-H、卤素、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4或-NH-N＝C(R6)R7；R4是-C1-C15烷基、芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元二环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)基或-C≡C-芳基；R6是-C1-C10烷基、芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元二环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH、或者-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；R7是-H、-C1-C10烷基、芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元二环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烷基)；并且各个n独立地为1至5的整数。2.在有需要的受试者中减轻年龄相关性黄斑变性的方法，其包括以下步骤：将有效的包含有效量的如式I的化合物或其药学可接受的盐以及药物可接受的媒介物的眼科药物组合物施用于受试者的受影响的眼，其中，A是-CH2ONO2、-CH2OH-或-CH2OSO3H；B和C是-OH；D是A和B相对于彼此是反式结构；B和C相对于彼此是顺式结构；C和D相对于彼此是顺式或反式结构；R1是-H、-C1-C10烷基、芳基、3-7元单环杂环、8-12元二环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12二环环烷基、-C8-C12二环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烯基)或-(CH2)n-芳基；R2是-H、卤素、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4或-NH-N＝C(R6)R7；R4是-C1-C15烷基、芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元二环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；R6是-C1-C10烷基、芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元二环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；R7是-H、-C1-C10烷基、芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元二环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烷基)；并且各个n独立地为1至5的整数。3.在有需要的受试者中治疗年龄相关性黄斑变性的方法，其包括以下步骤：将有效的包含有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的媒介物的药物组合物施用于受试者的受影响的眼，其中，A是-CH2ONO2、-CH2OH-或-CH2OSO3H；B和C是-OH；D是A和B相对于彼此是反式结构；B和C相对于彼此是顺式结构；C和D相对于彼此是顺式或反式结构；R1是-H、-C1-C10烷基、芳基、3-7元单环杂环、8-12元二环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12二环环烷基、-C8-C12二环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烯基)或-(CH2)n-芳基；R2是-H、卤素、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4或-NH-N＝C(R6)R7；R4是-C1-C15烷基、芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元二环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；R6是-C1-C10烷基、芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元二环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；R7是-H、-C1-C10烷基、芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元二环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12二环环烷基)；并且各个n独立地为1至5的整数。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物具有以下式：或其药学可接受的盐，其中，A是-CH2ONO2；B和C是-OH；D是A和B相对于彼此是反式结构；B和C相对于彼此是顺式结构；C和D相对于彼此是顺式或反式结构；R1是-C3-C8单环环烷基、3-7元单环杂环或-C8-C12二环环烷基；并且R2是-H或卤素。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物选自：化合物A((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯，化合物B((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯，化合物C((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠，化合物D((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯，化合物E((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯，化合物F((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(二环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯，化合物G((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠，化合物H((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯，和化合物I环戊基腺苷(CPA)，化合物J2-氯环戊基腺苷(CCPA)，化合物K环己基腺苷(CHA)，或其药学可接受的盐。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述化合物选自((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯；((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯；((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠；((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯；((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯；((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(二环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯；((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠；((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)硝酸甲酯；环己基腺苷(CHA)；2-氯环戊基腺苷(CCPA)；和环戊基腺苷(CPA...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉·K·麦克维卡，
申请(专利权)人：伊诺泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US