一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物制造技术

本发明专利技术提出一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，包括该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体和各种晶型结构，具有通式I所示的结构：本发明专利技术的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，能够作为腺苷受体的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因腺苷水平失常引起的病症。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提出一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，包括该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体和各种晶型结构，具有通式I所示的结构：本专利技术的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，能够作为腺苷受体的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因腺苷水平失常引起的病症。【专利说明】一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物。
技术介绍
腺苷是多种生理活动中普遍存在的调节剂，特别是在心血管和神经系统中，通过与特异性细胞表面受体的相互作用，调控多种生理功能。已知的腺苷受体分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。其中，Al和A3受体通过与G蛋白结合抑制腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受体则通过与G蛋白结合激活腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平升高。在正常的生理条件下，Al腺苷受体水平是恒定的。然而，在应激条件下，如局部贫血或炎症条件下，Al腺苷受体水平会被上调。例如在人类哮喘患者的气道上皮细胞和支气管平滑肌中，Al腺苷受体被上调激活,诱导导致气道高反应性(airway hyperreactivity)、炎症和气道重构(airway remodelling)的介质和细胞因子的释放,并导致支气管组织发生支气管狭窄。因此，Al腺苷受体拮抗剂可以在炎症病症和哮喘病起到潜在的治疗效果。另外，在例如高血压、充血性心力衰竭的病症中Al腺苷受体拮抗剂也具有治疗潜能。A2B 腺苷受体亚型(参见 Feoktistov, 1.，Biaggioni, 1.，Pharmacol.Rev.1997,49, 381-402)已在多种人和鼠科动物组织中鉴定出并调节多种生理活性。例如，腺苷和A2B受体的结合会促进内皮细胞的生长，从而刺激血管生成。但是内皮细胞的高增生会促进糖尿病性视网膜病，而在瘤形成中血管会发生不希望的增加。因此，腺苷A2B受体拮抗剂可以缓和或预防血管过多，因而预防视网膜病并抑制肿瘤形成。在胃肠和代谢系统中，A2B腺苷受体亚型似乎与调节肝脏葡萄糖生成、调节肠运动和小肠分泌有关。因此A2B拮抗剂可能有助于治疗II型糖尿病和肥胖症。此外，通过与肥大细胞的A2B受体结合可刺激I型超敏反应病症，如哮喘、枯草热、以及特应性湿疹。因此，阻滞这些腺苷受体会对这样的病症提供治疗益处。研究发现，A3受体的激活能引发肥大细胞脱颗粒状态、并促进释放缩血管物质，导致脱敏作用和低血压应答，同时与运动的衰退、受体的脱敏有关。因此，A3受体拮抗剂已经被推荐作为抗哮喘药物开发(Fishman和Bar-Yehuda, 2003 ；Nadeem和Mustafa, 2006)。也有研究显示A3腺苷受体拮抗剂在包括心肌保护(Vase.Pharmacol.，2005, 42，271 ;J.Pharm.Exp.Ther.，2006, 319，1200)和癌症(W0200010391)的各种疾病中起到治疗作用。腺苷A2A受体主要分布于纹状体中，调节纹状体中GABA的释放，从而可能调节中型多棘神经元的功能。对基因改性小鼠的研究和药理学分析表明，A2A受体是治疗中枢神经系统疾病，例如帕金森症、亨廷顿舞蹈病、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、中风、阿尔茨海默病(Fredholm, Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2005, 45:385-412 ; Behav.Brain Res.2007, 185:32_42;Dall’ Igna, Exp.Neurol.2007,203 (I):241-5,Arendash, Neuroscience2006, 142:941-52)以及各种有机源精神病(Weiss,Neurology, 2003，61:S88_93)的有希望的治疗靶标。因此，A2A受体拮抗剂可能有助于治疗神经变性运动疾病如帕金森病和亨廷顿舞蹈病(Tuite P., J.Expert Opin.1nvestig.Drugs2003, 12:1335-52;Popoli P.，J.Neurosc1.2002，22:1967-75)、下肢不宁综合症(Happe S., Neuropsychobiogy2003, 48:82_6)、以及运动障碍例如由长期服用安定药和多巴胺药物引起的疾病(Jenner P.J.Neurol.2000, 247Suppl2:1I 43-50)。另外，A2A 拮抗剂可能具有用作神经保护剂的治疗潜力(Stone Tff.，Drug Dev.Res.2001，52:323-330)，以及用于治疗睡眠障碍(Dunwiddie TV.，Ann.Rev.Neurosc1.2001, 24:31-55)。由上可见，要改善因上述腺苷水平失常引起的的病症，就需要提出有效的腺苷受体拮抗剂。
技术实现思路
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的是提出一种氨基嘧啶杂环化合物，能够作为腺苷受体的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因腺苷水平失常引起的病症。本专利技术的目的将通过以下技术方案得以实现:一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，包括该化合物、其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或各种晶型结构，具有通式I所示的结构:【权利要求】1.一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，包括该化合物、其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或各种晶型结构，具有通式I所示的结构: 2.根据权利要求1所述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，其特征在于: 所述低级烷基为1-10个碳原子组成的饱和的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代经基； 所述低级烯基为1-10个碳原子组成的含有至少一个碳碳双键的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基； 所述低级炔基为1-10个碳原子组成的含有至少一个碳碳三键的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基； 所述卤素为氟，氯，溴和碘； 所述杂芳基、杂烷基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基中的杂原子为氣，氧，硫，及其各种氧化态和氮的季铵盐； 所述芳基为苯环、萘环及其取代衍生物，或者为饱和环与芳环的衍生环状取代基； 所述杂环为非芳香性的包含氮、氧和硫中一个原子或多个原子的组合的单环、双环、三环或螺环取代基，及它们的各种氧化态的环状取代基； 所述杂芳基为包含氮、氧和硫中的一个原子或多个原子的组合的5-12个原子组成的环及其各种氧化态形式的环状取代基，或者为饱和环与杂芳环的衍生环状取代基。3.根据权利要求1或2所述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，其特征在于Rl包括: 4.根据权利要求1或2所述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，其特征在于R2包括: 5.根据权利要求1或2所述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，其特征在于R3包括: 6.根据权利要求1或2所述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，其特征在于R4包括: 7.根据权利要求1-6任一项所述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，其包括下列化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型结构和各种异构体: 8.一种具有腺苷受本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，包括该化合物、其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或各种晶型结构，具有通式I所示的结构： 其中，R1为被包括低级烷基、低级烷氧基、卤素和氰基中的一个或多个取代基取代的杂环； R2为OR5、NR5R6或杂环，所述杂环为被0‑4个R5基团取代的杂环； R3为氢原子、烷基、酰基或至少含有一个氮原子的杂芳环，所述杂芳环被0‑4个R5基团取代； R4为卤素、氰基或烷基； R5为低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、氧代、氰基、卤素、羟基、‑C(O)‑烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基或氢原子被包括低级烷基、卤素、烷氧基烷基、羟基、氰基、芳基、和‑C(O)‑烷基中的一个或多个取代基取代的低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳烷基、杂环或杂环烷基； R6为氢原子、低级烷基、低级烷氧基或烷氧基烷基。FDA0000433937630000011.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马海阔，郑计岳，杨朝晖，李璇，镇学初，张小虎，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32