一种稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法，利用有机合成方法，以稳定同位素标记叔丁胺为标记前体，和溴代苯乙醇类化合物，在微波条件反应生成稳定同位素标记β受体激动剂。与现有技术相比，本发明专利技术制备稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法，简单，安全，可靠，产品经简单分离提纯后，化学纯度达99％以上，同位素丰度在99％以上，可充分满足食品安全领域非法添加剂β受体激动剂检测的需求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种β受体激动剂的合成方法，尤其是涉及一种稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法。
技术介绍
随着人类的生活水平不断提高，人们对肉、蛋、奶等动物源性食品的需求量逐年增加。尤其是近30年来，兽药(包括饲料药物添加剂)在畜牧业中应用日益广泛，而随之引起的食品中兽药残留问题也逐渐成为目前人们普遍关注的社会焦点。尤其是近年频发的食品安全事件，不仅对广大人民的身体健康和生命安全造成极大的危害，而且也使人们对政府管理产生不满和不信任，给社会带来大量不安定因素。目前非法使用违禁药物、滥用抗菌药和药物添加剂等，已经成为我国动物源性食品中兽药残留超标，并引起畜牧业食品安全问题的主要原因，极大地影响了我国的国际形象和出口贸易，并引发了世界范围内对中国制造食品安全的信任危机。β受体激动剂是一类化学结构和生理功能类似肾上腺素和去甲肾上腺素的苯乙胺类人工合成药物，可用于治疗人和动物的哮喘类病症；同时也因其具有脂肪再分配作用和促生长作用而被滥用于食品动物饲养中。通过“瘦肉精”等β受体激动剂的摄入可有效控制动物的脂肪代谢，提高动物酮体的瘦肉率、增重和提高饲料转化率，并以残留的方式进入人体及生态系统。世界卫生组织的相关科学组织(FAO/WHO食品添加剂联合专家委员会和国际化学品规划署)的资料显示，克伦特罗等β受体激动剂类化合物对心脏具有兴奋作用，对支气管平滑肌有较强而持久的扩张作用，有一定的胚胎毒性。人食用含“瘦肉精”较高的食物后，会引起心悸、头疼、恶心、心率加快、肌肉震颤等中毒症状，严重时甚至可能危及生命。1997年起，我国严禁β受体激动剂类激素在饲料和畜牧生产中使用。1999年国务院颁布《饲料和饲料添加剂管理条例》，明令禁止在猪饲料中添加β-兴奋剂。2002年，农业部《禁止在饲料和动物饮用水中使用的药品目录》将“瘦肉精”列为禁用药品。2005年，《中华人民共和国畜牧法》规定养殖企业不得添加、使用“瘦肉精”类违禁品。2011年，《卫生部发布食品中可能违法添加的非食用物质和易滥用的食品添加剂名单》，规定猪肉、牛羊肉及肝脏等不得检出肾上腺素受体激动剂类药物。虽然我国限制并严厉打击β受体激动剂的使用，但仍有不法商户违规使用该类激素，尤其是在畜牧生产上又出现了更多的沙丁胺醇、特布他林、溴布特罗等β受体激动剂类化合物，严重危害了畜产品质量安全，同时也对β受体激动剂多组分残留定性定量检测技术提出了更高要求。目前，关于β受体激动剂的分析检测方法主要有气相色谱-串联质谱法(GC/MS)、液相色谱-串联质谱法(LC/MS)、免疫分析技术、生物传感技术BS、毛管电泳法CE、超临界流体色谱法SFC、电化学分析法、分光光度法等。其中，应用最多的是色谱-质谱联用(GC-MS和LC-MS/MS)。但是，食品中的基质效应以及不科学的前处理方法会对分析结果造成较大偏差。同位素稀释质谱法IDMS(IsotopeDilutionMassSpectrometry)采用与待测物具有相同分子结构的稳定同位素(2H、13C、15N)标记的有机物作为内标，利用质谱测定混合后样品中内标和待测物的摩尔离子数之比，很少受到各种物理和化学因素的干扰，能够有效消除基质效应和前处理等因素对分析结果的影响。目前，发达国家对于食品、饲料中残留均要求采用同位素稀释质谱法进行检测，并对相关判定标准进行了详细的规定，如欧盟的2002/657/EC等。为了避免由于食品复杂的基质效应、前处理和质谱检测器等因素对分析检测方法测定结果的影响，目前80％以上的残留检测方法均使用稳定同位素内标，能够有效地校正方法中出现的误差，显著提高目标化合物的回收率和方法稳定性，已经成为目前分析检测实验室必须采购的消耗品。在食品安全领域尤其是在农兽药残留检测用化学标准物质和内标试剂完全依赖进口，价格昂贵，以同位素标记的克伦特罗-D9为例，售价高达4500元/10mg，严重限制了各类同位素标记农兽药残留检测用试剂在食品安全和检验检疫等领域的应用。而稳定同位素β受体激动剂类化合物的开发成功，将为更准确定量β受体激动剂提供标准试剂，完善我国食品安全检测体系。国外以美国CIL公司为代表的同位素公司在同位素标记试剂方面已形成较为完整的技术和产品链，但出于技术保密和产品垄断等原因，有关同位素内标试剂合成的各类技术文献和专利几乎未见完整的报道。中国专利CN102796013.A公开了一种氘标记沙丁胺醇及其衍生物的合成方法，但其反应过程中涉及到高温高压还原，操作复杂，还原过程，需要钯碳作为催化剂，价格昂贵，且其同位素丰度控制较难。中国专利CN201410663833.6公开了一种稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法，但该专利采用的是溴代酮和叔丁胺先胺化，然后再经还原剂还原得到稳定同位素标记β受体激动剂，反应步骤长，反应时间长，两步反应的同位素原子利用率低，并且用到强碱氢氧化钠、氢氧化钾作为催化剂，容易造成丰度稀释。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺路线简单、反应迅速、易于制备的稳定同位素标记β受体激动剂合成方法。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法，采用逆合成分析，设计合成路线，优先考虑同位素原子利用率，以稳定同位素标记叔丁胺为标记前体和溴代苯乙醇类化合物为原料，在微波条件反应生成稳定同位素标记β受体激动剂。所述的稳定同位素标记叔丁胺在液相环境中，在缚酸剂的作用下，控制微波环境为功率1～300瓦，压力0～200psi，与溴代苯乙醇类化合物发生反应，控制反应温度为0～200℃，反应时间为1～15min，制备得到稳定同位素标记β受体激动剂。所述的稳定同位素标记叔丁胺与溴代苯乙醇类化合物的摩尔比为1:0.1～1:2。所述的稳定同位素标记叔丁胺为稳定同位素13C标记、稳定同位素D标记或稳定同位素13C和D双标记的叔丁胺。所述的溴代苯乙醇类化合物为3,5-二氯-4-氨基溴代苯乙醇、3,5-二溴-4-氨基溴代苯乙醇、1-(3,5-羟基苯基)-2-溴乙醇、邻氯溴代苯乙醇、1-(二-3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基)-2-溴乙醇、1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-溴乙醇、1-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-溴乙醇或1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-溴乙醇。所述的液相环境选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或水中的一种或几种。所述的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或乙二胺中的一种或几种。制备得到的稳定同位素标记β受体激动剂为为稳定同位素标记的克伦特罗、妥布特罗、溴布特罗、班布特罗、特布他林、沙丁胺醇、西布特罗或马布特罗，其分子式如下：克伦特罗：R1＝Cl，R2＝NH2，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H；妥布特罗：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝Cl；溴布特罗：R1＝Br，R2＝NH2，R3＝Br，R4＝H，R5＝H；班布特罗：R1＝OCOMe2，R2＝H，R3＝OCONMe2，R4＝H，R5＝H；特布他林：R1＝OH，R2＝H，R3＝OH，R4＝H，R5＝H；沙丁胺醇：R1＝H，R2＝OH，R3＝CH2OH，R4＝H，R5＝H；西布特本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法，其特征在于，该方法以稳定同位素标记叔丁胺为标记前体和溴代苯乙醇类化合物为原料，在微波条件反应生成稳定同位素标记β受体激动剂。

【技术特征摘要】
1.一种稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法，其特征在于，该方法以稳定同位素标记叔丁胺为标记前体和溴代苯乙醇类化合物为原料，在微波条件反应生成稳定同位素标记β受体激动剂。2.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法，其特征在于，所述的稳定同位素标记叔丁胺在液相环境中，在缚酸剂的作用下，控制微波环境为功率1～300瓦，压力0～200psi，与溴代苯乙醇类化合物发生反应，控制反应温度为0～200℃，反应时间为1～15min，制备得到稳定同位素标记β受体激动剂。3.根据权利要求1或2所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法，其特征在于，所述的稳定同位素标记叔丁胺与溴代苯乙醇类化合物的摩尔比为1:0.1～1:2。4.根据权利要求1或2所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法，其特征在于，所述的稳定同位素标记叔丁胺为稳定同位素13C标记、稳定同位素D标记或稳定同位素13C和D双标记的叔丁胺。5.根据权利要求1或2所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂的合成方法，其特征在于，所述的溴代苯乙醇类化合物为3,5-二氯-4-氨基溴代苯乙醇、3,5-二溴-4-氨基溴代苯乙醇、1-(3,5-羟基苯基)-2-溴乙醇、邻氯溴代苯乙醇、1-(二-3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基)-2-溴乙醇、1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-溴乙醇、1-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐仲杰，钟佳琪，罗勇，涂亚辉，孙雯，盛立彦，杨维成，方超，王浩然，
申请(专利权)人：上海化工研究院，
类型：发明
国别省市：上海;31