一种大麻素受体2激动剂制造技术

本发明专利技术涉及一种式Ⅰ所示的吲哚甲酰胺基乙基取代的哌啶基噁二唑衍生物和/或它们的可药用盐及其制备方法，以及含有所述化合物的药物组合物。式Ⅰ所示的化合物是一种潜在的大麻素受体2激动剂，可用于治疗和/或预防炎症、炎性肠病、青光眼、糖尿病、肾纤维化、心肌缺血、心肌梗死等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及到权利要求中所述的一种亚乙基联结的哌啶基噁二唑与吲哚-2-甲酰胺类化合物及其生理上可接受的盐，它们的制备及它们在预防和/或治疗疼痛、炎症、炎性肠病、青光眼、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、缺血-再灌注损伤、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质疏松、神经变性、卒中等大麻素受体2(CB2)激动剂相关疾病中的用途。技术背景大麻素(cannabinoid，CB)是大麻中起治疗作用和精神作用的化学物质，1964年，Gaoni等首次对植物大麻的主要活性成分四氢大麻酸，进行了分离及立体结构的确证(Gaoni,Y.et.al,J.Am.Chem.Soc,1964,86,1646)。随后研究者们又分离和合成得到一系列大麻素类化合物(Felder,C.C.et.al,Mol.Interv,2006,6,149)。传统的大麻素类化合物主要包括五类：1、以四氢大麻酸为代表的经典大麻素类化合物,该类化合物是从天然植物中提取的大麻素类物质及其类似物，三环母核为其共同结构特征；2、以AEA和2-AG为代表的内源性大麻素；3、以CP55940为代表的非经典大麻素类化合物，该类化合物为经典大麻素的开环衍生物；4、以WIN55212-2为代表的氨烷基吲哚类化合物；5、以SR141716A为代表的二芳基吡唑类化合物(Howlett,A.C.et.al,Pharmacol.Rev,2002,54,161)。同时，人们对大麻素类化合物的作用机制也进行了广泛的研究。大麻素类物质作用于大麻素受体(cannabinoidreceptor，CB-R)以实现其生理活性，目前研究证明，大麻素受体包括两个亚型：大麻素受体1(cannabinoidreceptor1,CB1受体)和大麻素受体2(cannabinoidreceptor2，CB2)。1990年，Matsuda等在大鼠大脑皮质cDNA文库中成功克隆出CB1受体(Matsuda,L.A.et.al,Nature,1990,346,561)；CB2受体则于1993年由Munro等在人类的早幼粒细胞白血病细胞HL60CDNA文库中成功克隆(Munro,S.et.al,Nature,1993,365,61)。CB1受体和CB2受体同属G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptor,GPCR)的视紫红质样家族,具有典型的7段a-螺旋跨膜结构，两种受体完整的氨基酸序列有44％的同源性，在相对保守的跨膜区两者的氨基酸序列有68％的同源性(Pacher,P.et.al,Pharmacol.Rev,2006,58,389)。其中，CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞和胃肠系统外周表达，CB2受体还广泛分布在脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上。CB2受体激动剂相关的化合物已经在许多疾病中表现出较好的活性，这些疾病包括疼痛(Beltramo,M.MiniRevMedChem,2009,9,11)、炎症(Cabral,G.A.et.al,JLeukocBiol,2005,78,1192)、结肠炎(林思思等，中国病理生理杂志，2015,10,195)、青光眼(Hampson,A.J.et.al,PNAS,1998,95,8268)、肝纤维化(Julien,B.et.al.Gastroenterology,2005,128,742)、脑缺血再灌注损伤(Lopez,R.A,CerebCortex,2011,21,2046；孙竞等，中国药科大学学报，2013,44,167)、肿瘤(邓远斐，广东医学，2016,8,1109)、心肌病(胡文星等，心脏杂志，2014,3,265)等。CB2受体激动剂多种多样的临床应用价值显示出其在医药领域的广阔前景，然而到目前为止，尚无CB2受体激动剂成为上市药物，因此，发现新型高活性、高选择性且具有较好成药性的CB2受体激动剂对于该领域具有非常重要的意义。专利技术概述本专利技术描述了式I化合物，和/或它们的可药用盐其中，R1为芳基、杂环芳基，R2为H、(C1-C6)直链或支链烷基。优选的，R1选自2-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,4-二三氟甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2-吡啶基；R2选自H、甲基；R3选自吲哚-2-基、3-硝基吲哚-2-基、5-硝基吲哚-2-基、6-硝基吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、4-甲基吲哚-2-基、5-甲基吲哚-2-基、7-甲基吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、5-溴吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、5-三氟甲基吲哚-2-基、吲哚-3-基。对于R1取代基来说，有代表性的例子如下，星号(*)表示该键与哌啶环4位的碳原子相连。对于R3取代基来说，有代表性的例子如下，星号(*)表示该键与羰基上的碳原子相连。本专利技术还涉及用作药物(或药剂)的式I化合物和/或其可药用盐用于预防和/或治疗疼痛、炎症、炎性肠病、青光眼、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、缺血-再灌注损伤、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质疏松、神经变性、卒中。本专利技术还涉及药物制剂(或药物组合物)，其含有有效量的至少一种式I化合物和/或其可药用盐、生理学耐受的赋形剂和载体，以及在适当时还有其他添加剂和/或其他活性成分。药物可以口服施用，例如以丸剂、片剂、喷涂片、包衣片、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳剂、混悬剂或气雾混合物形式。但是，施用也可以如下进行：经直肠给药，例如以栓剂形式；或胃肠外给药，例如经静脉内、肌内或皮下以注射溶液或输注溶液、微囊、植入剂或植入棒的形式；或经皮或局部给药，例如以软膏剂、溶液或酊剂形式；或以其他途径给药、例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式。本专利技术的药物制剂以本身已知并且为本领域技术人员所熟悉的方式制备，除了式I化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药外，使用可药用的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备而言，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适合于制备溶液、例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合用于微囊、植入剂或植入棒的载体物质，例如羟乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5至约90％重量的式I化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药。药本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物，和/或它们的可药用盐其中，R1为芳基、杂芳基，R2为H、(C1‑C6)直链或支链烷基，R3为吲哚基、取代的吲哚基。

【技术特征摘要】
1.式I化合物，和/或它们的可药用盐其中，R1为芳基、杂芳基，R2为H、(C1-C6)直链或支链烷基，R3为吲哚基、取代的吲哚基。2.依据权利要求1的式I化合物，其中R1选自2-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,4-二三氟甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,4-二甲基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2-吡啶基；R2选自H、甲基；同时R3选自吲哚-2-基、3-硝基吲哚-2-基、5-硝基吲哚-2-基、6-硝基吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、4-甲基吲哚-2-基、5-甲基吲哚-2-基、7-甲基吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、5-溴吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、5-三氟甲基吲哚-2-基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：周立宏，
申请(专利权)人：成都理工大学，
类型：发明
国别省市：四川;51