制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物技术

公开了制备一类用于阻碍细菌生长的噁唑烷酮的方法。

The preparation method of the composition of oxazolidinone and containing oxazolidinone.

A process for preparing a class of azole ketone for inhibiting bacterial growth is disclosed.

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日2009年10月9日、申请号200980140144.4以及专利技术名称“制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物”的专利技术申请的分案申请。
用于制备包含噁唑烷酮的化合物的新颖的方法。
技术介绍
噁唑烷酮作为一类化学成分发现在治疗和预防比如细菌感染和动脉粥样硬化的医学疾病的药物中有广泛应用。这类化合物的用途刺激人们努力寻找合成它们的有效途径，比如US20070049759公开的铜催化的交叉偶联。通过全部引用包括在本申请内的US20070155798，近期公开了潜在抗菌的吡啶基苯基部分特征取代的噁唑烷酮。这些部分最初是通过包括涉及锡偶联的合成途径合并进来，由于任何残余锡化合物的毒性不宜制药使用，因此，需要不使用锡反应物的取代的(吡啶基)苯基噁唑烷酮的合成途径。
技术实现思路
专利技术概述合成下式结构化合物的方法其中R为H，R1a和R1b独立地选自H和F，R1a和R1b中至少一个为F，Het为任意取代的含有至少一个N、O、或S原子的五或六元杂环，包括将具有下式结构的化合物其中R2选自由任意取代的苯基和任意取代的C1-C6烷基组成的组，与强碱或有机锂盐一起反应，然后在反应条件下将缩水甘油丁酸酯加入到产生的阴离子中生成在某些方面，上述反应步骤在推进化合物(facilitating compound)如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮的存在下进行。有些实施方式中，所述方法另外包括包含以下反应的步骤与POCl3、POCl(OBn)2或P(N-iPr2)(O-tBu)2在反应条件下生成其中R’为PO(OH)2。所述方法还可以含有将下式结构的化合物其中R’为PO(OH)2,在反应条件下与碱反应生成下式结构的化合物其中R”为PO(OH)2的药学上可接受的盐。在某些方面，所述碱为含钠的碱。某些方面，R”为PO3Na2。制备中间体的单独的方法，或上述步骤之前的另外的步骤，包括将下式结构的第一中间体其中X为离去基团例如选自由Cl、Br、I和三氟甲磺酸酯组成的组，与下式结构的第二中间体偶联其中Y选自由ZnCl、BF3和BR3R4组成的组，其中R3和R4独立地选自由OH和任意取代的C1-C6一元和二元醇组成的组，其中R3和R4在一起可以成环，在反应条件下生成下式结构的化合物在某些方面，在钯配合物，比如与钯结合的膦配体，例如二氯双(三苯基膦)钯(Ⅱ)，四(三苯基膦)钯(0)，或Pd2(dba)3的存在下实现偶联。制备中间体的单独的方法，或上述偶联步骤之前的另外的步骤，包括a)将式5a的卤代芳烃其中X’为离去基团，与强碱比如正丁基锂反应，然后将产生的阴离子与三烷基硼酸酯在反应条件下生成或者b)将式5a的卤代芳烃与钯催化剂比如PdCl2(dppf)2和二硼酸的二频那酯在反应条件下生成某些实施方式中，Y选自由B(OH)2、BF3以及组成的组。某些实施方式中，Het选自由任意取代的吡咯、呋喃、哌嗪、哌啶、咪唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、四唑、吡唑、吡咯烷、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、噻唑或吡嗪组成的组，比如任意取代的四唑基团，2-甲基-四唑-5-基。某些实施方式中，所述方法另外包括将下式结构的化合物与缩水甘油酯比如缩水甘油丁酸酯一起反应。某些方面缩水甘油酯具有R立体化学结构，比如R-(-)-缩水甘油丁酯。本反应可以在六甲基二硅化锂存在下实现。此处所述过程制得的化合物包括以及某些实施方式中，所述化学式中的化合物具有如下结构：其中R1a和R1b独立地选自H和F，R1a和R1b中至少一个为F，R2选自由任意取代的苯基和任意取代的C1-C6烷基组成的组，以及Het为任意取代的包括至少一个N、O或S原子的五或六元杂环。某些实施方式中，所述化学式中的化合物具有如下结构：其中R1a和R1b独立地选自H和F，R1a和R1b中至少一个为F，R2选自由任意取代的苯基和任意取代的C1-C6烷基组成的组，以及Y选自由ZnCl、BF3和BR3R4组成的组，其中R3和R4独立地选自由OH和任意取代的C1-C6一元和二元醇组成的组，其中R3和R4在一起可以成环。在某些方面，一种组合物包括比如按照所述过程制备的化合物和具有下式结构的二聚体或该二聚体药学上可接受的盐其中R1a和R1b独立地选自H和F，R1a和R1b中至少一个为F，Het为任意取代的包括至少一个N、O或S原子的五或六元杂环。在某些方面，R1a为F，R1b为H，Het为2-甲基-四唑-5-基。另外的实施方式中，组合物含有此处的比如按以上过程制备的化合物，其中所述组合物不含锡杂质。优选实施方式的详细说明提供了取代的(吡啶烷基)苯基噁唑烷酮的合成方法其中Het为任意取代的包括至少一个N、O或S原子的五或六元杂环比如任意取代的四唑、噁唑、三唑、噁二唑、噻唑和异噁唑部分(moieties)。在某些方面，Het为任意取代的四唑比如2-甲基-四唑-5-基。R1a和R1b独立地选自H和F，至少一个为F，以及R选自H、PO(OH)2和PO(OH)2的药学上可接受的盐。除非有另外的限定，这里的技术术语取其惯常的含义，特别是在《麦格劳-希尔科学技术术语词典》第6版(McGraw-Hill Dictionary of Scientific and Technical Terms，6th edition)中限定的含义。某些实施方式中，方法包括通过以下路径(方案1)合成取代的N-(吡啶基)芳基噁唑烷酮。方案1方案1中，第一中间体(4)在Rxn 1中与第二中间体(6)偶联反应生成偶联产物(7)，所述偶联产物而后在Rxn 2中与缩水甘油酯反应生成化合物(1)。方案2方案2中，中间体6可以通过下述方法生成，中间体5a与2当量的强碱比如C1-C6烷基锂例如正丁基锂或叔丁基锂反应，然后加入合适的亲电体比如ZnCl2或B(OR)3即C1-C6三烷氧基硼酸酯比如硼酸三异丙酯。亲电体为三烷氧基硼酸酯时，所得反应混合物经后处理得到硼酸6a。若将5a的二价阴离子与环硼酸酯(cyclic boronate ester)反应，而后即可分离得到环硼酸酯(cyclic boronic acid ester)6b。进一步讲，如果亲电体为ZnCl2，而后可以分离得到锌反应剂6c。可选择地，硼酸可以通过Miyaura加硼途径(Miyaura boration procedure)(Miyaura Top.Curr.Chem.2002,219,11-59)制备。该反应中，二硼酸双酯比如二硼酸的二频那酯在钯催化剂作用下偶联到卤代芳烃(5a)上，生成的硼酸酯6b可以在酸水溶液中水解成为硼酸6a。此外，三氟硼酸衍生物6d能够通过硼酸6a与KF和/或KHF2反应生成。以上两个方案中，X为离去基团。某些实施方案中，X选自Cl、Br、I和三氟甲磺酸酯。X1为离去基团，某些实施方案中，X1为卤素比如Cl、Br或I。Het为任意取代的包括至少一个N、O或S原子的五或六元杂环。包括任意取代的吡咯、呋喃、哌嗪、哌啶、咪唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、四唑、吡唑、吡咯烷、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、噻唑或吡嗪。在某些方面，Het为任意取代的四唑或2-甲基-四唑-5-基。某些实施方式中，Het无取代基或者有1或2个取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成下式结构化合物的方法其中R为H，R1a和R1b独立地选自H和F，R1a和R1b中至少一个为F，Het为任意取代的含有至少一个N、O、或S原子的五或六元杂环，包括将具有下式结构的化合物其中R2选自由任意取代的苯基和任意取代的C1‑C6烷基组成的组，与强碱或有机锂盐一起反应，然后在反应条件下将缩水甘油丁酸酯加入到产生的阴离子中生成

【技术特征摘要】
2008.10.10 US 61/104,4691.合成下式结构化合物的方法其中R为H，R1a和R1b独立地选自H和F，R1a和R1b中至少一个为F，Het为任意取代的含有至少一个N、O、或S原子的五或六元杂环，包括将具有下式结构的化合物其中R2选自由任意取代的苯基和任意取代的C1-C6烷基组成的组，与强碱或有机锂盐一起反应，然后在反应条件下将缩水甘油丁酸酯加入到产生的阴离子中生成2.权利要求1所述的方法，包括将与POCl3、POCl(OBn)2或P(N-iPr2)(O-tBu)2在反应条件下生成其中R’为PO(OH)2。3.权利要求2所述的方法，还包括将下式结构的化合物其中R’为PO(OH)2,在反应条件下与碱反应生成下式结构的化合物其中R”为PO(OH)2的药学上可接受的盐。4.权利要求1所述的方法，还包括所述反应步骤之前的步骤：将下式结构的第一中间体其中X为离去基团，与下式结构的第二中间体偶联其中Y选自由ZnCl、BF3和BR3R4组成的组，其中R3和R4独立地选自由OH和任意取代的C1-C6一元和二元醇组成的组，其中R3和R4在一起可以成环，在反应条件下生成下式结构的化合物5.权利要求4所述的方法，包括在所述偶联步骤之前的步骤：a)将结构为5a的卤代芳烃其中X1为离去基团，与强碱反应，而后将产生的阴离子与三烷基硼酸酯在反应条件下生成或者b)将结构为5a的卤代芳烃与钯催化剂和二硼酸的二频那酯在反应条件下生成6.权利要求5所述的方法，其中所述强碱为正丁基锂；或者其中所述钯催化剂为PdCl2(dppf)2。7.合成下式结构化合物的方法其中：R2选自由任意取代的苯基和任意取代的C1-C6烷基组成的组，R1a和R1b独立地选自H和F，R1a和R1b中至少一个为F，以及Het为任意取代的包括至少一个N、O或S原子的五或六元杂环，包括：将下式结构的第一中间体其中X为离去基团，与下式结构的第二中间体偶联其中Y选自由ZnCl、BF3和BR3R4组成的组，其中R3和R4独立地选自由OH和任意取代的C1-C6一元和二元醇组成的组，其中R3和R4在一起可以成环在反应条件下生成下式结构的化合物8.制备下式结构的第二中间体的方法其中R2选自由任意取代的苯基和任意取代的C1-C6烷基组成的组，R1a和R1b独立地选自H和F，R1a和R1b中至少一个为F，以及Y选自由ZnCl、BF3和BR3R4组成的组，其中R3和R4独立地选自由OH和任意取代的C1-C6一元和二元醇组成的组，其中R3和R4在一起可以成环；包括a)将结构为5a的卤代芳烃其中X1为离去基团，与强碱反应，而后将产生的阴离子与ZnCl2或三烷基硼酸酯在反应条件下生成或者b)将结构为5a的卤代芳烃与钯催化剂和二硼酸的二酯反应。9.权利要求8所述的方法，其中所述强碱为正丁基锂；或其中所述钯催化剂为PdCl2(dppf)2。10.权利要求1所述的方法，其中反应步骤在推进化合物的存在下进行。11.权利要求10所述的方法，其中所述推进化合物为1,3-二甲基-3,4,...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡丽·A·科斯特洛，杰克莱恩·A·西姆森，罗伯特·J·杜吉德，道格拉斯·菲利普森，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US