新型胰淀素和降钙素受体激动剂制造技术

本发明专利技术涉及包含氨基酸序列SEQ ID NO：1(EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP)的肽、其类似物和衍生物，以及包含此类肽和衍生物的药物组合物。本发明专利技术进一步涉及这些根据SEQ ID NO：1的肽、其类似物和衍生物作为药物的用途。

Novel amylin and calcitonin receptor agonists

The present invention relates to containing the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 (EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP) of the peptide and its analogs and derivatives containing such peptides and derivatives and pharmaceutical compositions. The invention further relates to the SEQ ID according to NO:1 peptide, its analogues and derivatives as medicaments.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型胰淀素和降钙素受体激动剂
本专利技术涉及包含氨基酸序列SEQIDNO：1(EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP)的肽。背景长时间以来已知，当使用传统胰岛素治疗糖尿病时，其与体重增加相关。胰岛素必须每日皮下注射高达若干次。因此，抗糖尿病治疗性方法不仅应当降低空腹及餐后血糖水平，而且最好还诱导体重减轻。2型糖尿病一般在早期通过饮食和运动来治疗。随着病情进展，增加多种口服抗糖尿病药剂。现在出现了针对2型糖尿病的基于激素的新型疗法，其类似于内源性作用方式，诸如胰高血糖素样肽(GLP)-1和胰淀素(amylin)类似物。这些药剂不仅改善葡萄糖稳态，而且非常有希望对体重发挥有益作用。在肥胖个体中，空腹胰淀素浓度升高，伴有超高胰岛素血症，并且在2型糖尿病患者中，胰淀素像胰岛素一样根据β-细胞分泌失败的严重程度而相对缺乏。胰淀素受体激动剂在减少食物摄入及治疗肥胖症中是有用的。人胰淀素是37个氨基酸长的多肽，其具有使其作为药物的应用变得麻烦的物理化学性质。特别是，其在体外和/或离体时具有原纤维生成，即形成原纤维的趋势，并且由于沉淀而变得无效。普兰林肽(pramlintide)是由AmylinPharmaceuticals以销售的药物产品，以及作为胰岛素的添加物在糖尿病的治疗中使用的人胰淀素类似物和受体激动剂。普兰林肽在中性pH时是化学不稳定的，因此其以酸性溶液形式提供。降钙素受体可见于全身的许多组织中，并且被认为参与骨代谢的调节。鲑鱼降钙素目前以商品名销售。该产品用来对抗高钙血症、骨质疏松症(包括绝经后骨质疏松症和糖皮质激素相关骨质疏松症)、变形性骨炎(佩吉特病(Pagetsdisease))，并且通过注射或经鼻每日给药一次。降钙素与骨骼的膜、肾脏和中枢神经系统(CNS)中的特异性受体结合。降钙素在中性pH时是化学不稳定的，因此其以酸性溶液形式提供。对胰淀素和降钙素受体两者以及对胰淀素受体具有活性的多肽可能是有利的；然而，胰淀素和降钙素受体激动剂的延长的半衰期将高度增强在治疗上述疾病时作为药物使用的可用性和便利性。目前已知的降钙素和胰淀素肽池的另一个缺点在于它们仅当在窄酸性pH范围内操作时在溶液中是化学稳定的，这使得它们在需要较宽pH范围的情况下操作变得麻烦。因此，作为具有更灵活的溶解度曲线的胰淀素和/或降钙素受体激动剂的多肽将增强在医药产品中的可用性。
技术实现思路
本专利技术涉及包含氨基酸序列SEQIDNO：1(EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP)的肽、其类似物和衍生物，以及包含SEQIDNO：1、其类似物或衍生物的药物组合物。本专利技术进一步涉及这类mimylin肽或衍生物与GLP-1化合物组合的衍生物、药物制剂、共同制剂和共同治疗，及其作为药物在治疗糖尿病、超重、肥胖症或神经性疼痛中的用途。在一些实施方案中，本专利技术涉及一种mimylin肽，其包含与SEQIDNO：1具有至少66％序列同一性的序列。在一些实施方案中，根据本专利技术的mimylin肽相对于SEQIDNO：1包含至多11个氨基酸修饰。在一些实施方案中，根据本专利技术的mimylin肽相对于SEQIDNO：1在位置1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、14、15、16、17、18、19、20、21、23、24、25、27、28、30、31、32中的一个或多个处包含至多11个氨基酸修饰，其中氨基酸编号对应于SEQIDNO：1。在一些实施方案中，本专利技术涉及一种mimylin肽，其包含与SEQIDNO：1具有至少66％序列同一性的序列和c-末端酰胺基团。在一些实施方案中，本专利技术涉及一种mimylin肽，其包含与SEQIDNO：1具有至少66％序列同一性的序列并且不包含二硫桥。在一些实施方案中，本专利技术涉及一种mimylin肽，其包含与SEQIDNO：1具有至少66％序列同一性的序列并且在特定位置不包含半胱氨酸，优选在位置2和/或8处不包含半胱氨酸，其中氨基酸编号对应于SEQIDNO：1。在一些实施方案中，本专利技术的mimylin肽与已知的胰淀素和降钙素受体激动剂具有小于60％的序列同一性。然而，本专利技术人惊讶地发现，mimylin肽是胰淀素和降钙素受体的激动剂，并且在整个完整pH标度上，特别是在中性pH及以上，即约pH6.0及以上，优选约pH7.0及以上，显示出有利的溶解度分布。此外，本专利技术的肽是非常稳定的肽，因此对于在药物中使用可能非常有用。此外，mimylin具有低免疫原性风险评分(IRS)。令人惊讶地发现，本专利技术的mimylin化合物能够与GLP-1化合物在共同制剂中组合，这两种在其中保持稳定。令人惊讶地发现，本专利技术的mimylin化合物能够与GLP-1化合物在pH约为7.0至8.5的制剂中组合，这两种在其中保持稳定。进一步令人惊讶地发现，在DIO大鼠中共同施用根据本专利技术的化合物和利拉鲁肽增强了单独利拉鲁肽处理所达到的体重减轻，超过加和(add-on)效应。进一步的研究正在进行中。令人惊讶地发现，当作为共同制剂施用于LYD猪时，本专利技术化合物不影响利拉鲁肽的PK谱，并且利拉鲁肽出乎意料地不影响本专利技术化合物的PK谱。令人惊讶地发现，当作为共同制剂施用于LYD猪时，本专利技术的实施例化合物2或46不影响利拉鲁肽的PK谱，并且利拉鲁肽出乎意料地不影响本专利技术的实施例化合物2或46的PK谱。本专利技术还可解决根据示例性实施方案和方面的公开内容将变得显而易见的其他问题。附图简述图1显示在用利拉鲁肽(QD)和实施例编号2化合物处理期间DIO大鼠的相对体重(相对于初始的％)。数据为平均值±SEM，n＝10。详述本专利技术涉及包含作为mimylin类似物的氨基酸序列(EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP)的mimylin肽或其类似物或衍生物，它们均对胰淀素受体显示出激动剂效应。此外，本专利技术还涉及包含此类mimylin肽的衍生物、药物组合物以及此类mimylin肽作为药物的用途。在一些实施方案中，本专利技术的mimylin肽是降钙素受体的激动剂。在一些实施方案中，本专利技术的mimylin肽激动人胰淀素和人降钙素受体，并且在整个完整pH标度上，优选在中性pH及以上显示出溶解性。在一些实施方案中，根据本专利技术的mimylin肽相对于SEQIDNO：1包含至多11个氨基酸修饰。在一些实施方案中，根据本专利技术的mimylin肽相对于SEQIDNO：1包含至多11个氨基酸修饰，其中在位置1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、14、15、16、17、18、19、20、21、23、24、25、27、28、30、31、32中的一个或多个处，其中氨基酸编号对应于SEQIDNO：1。在一些实施方案中，本专利技术涉及一种mimylin肽，其包含与SEQIDNO：1具有至少66％序列同一性的序列和c-末端酰胺基团。在一些实施方案中，本专利技术涉及一种mimylin肽，其包含与SEQIDNO：1具有至少66％序列同一性的序列并且不包含二硫桥。在一些实施方案中，本专利技术涉及一种mimylin肽，其包含与SEQIDNO：1具有至少66％序列同一性的序列并且不包含半胱氨酸，优选在位置2和/或8处，其中氨基酸编号对应于SEQIDNO：1。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种mimylin肽，其包含与EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP(SEQ ID NO：1)至少66％相同并且不含任何N的序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.04 EP 14183551.21.一种mimylin肽，其包含与EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP(SEQIDNO：1)至少66％相同并且不含任何N的序列。2.根据权利要求1所述的mimylin肽，其中所述mimylin肽相对于SEQIDNO：1包含以下氨基酸或修饰中的至多11个，优选10、9、8或7个，最优选6、5、3、2或1个：a.位置-1上的E或无氨基酸，b.位置1上的E、A或无氨基酸，c.位置2上的A、L或P，d.位置3上的S或P，e.位置4上的E、P、K、Q或G，f.位置5上的L、V、I或H，g.位置6上的S、T或H，h.位置7上的T，i.位置8上的L或A，j.位置9上的A、V、I、S或T，k.位置10上的L、A、I、H或V，l.位置11上的G，m.位置12上的R、H或K，n.位置13上的L，o.位置14上的S、T或E，p.位置15上的A、Q、E、e或T，q.位置16上的E、R、K或Q，r.位置17上的L或I，s.位置18上的H或A，t.位置19上的E、R或K，u.位置20上的L、I或V，v.位置21上的A、Q、S、E或T，w.位置22上的T，x.位置23上的L或Y，y.位置24上的P，z.位置25上的R、P、H或K，aa.位置26上的T，bb.位置27上的E、Q、G或K，cc.位置28上的T或P，dd.位置29上的G，ee.位置30上的P、S或T，ff.位置31上的E、Q、G、A、P或K，gg.位置32上的T、S、H、P或A，hh.位置33上的P、Y、H、F、L、S、G或A，ii.位置34上的G或K，或无氨基酸。3.根据权利要求1所述的mimylin肽，其中所述mimylin肽相对于SEQIDNO：1包含以下氨基酸或修饰中的至多11个，优选10、9、8或7个，最优选6、5、3、2或1个：a.位置-1上的E或无氨基酸，b.位置1上的E、A或无氨基酸，优选E，c.位置2上的A、L或P，d.位置3上的S或P，e.位置4上的E、P、K、Q或G，f.位置5上的L、V、I或H，g.位置6上的S、T或H，优选S，h.位置7上的T，i.位置8上的L或A，优选A，j.位置9上的A、V、I、S或T，优选A或V或I，k.位置10上的L、A、I、H或V，优选L或I，l.位置11上的G，m.位置12上的R、H或K，n.位置13上的L，o.位置14上的S、T或E，p.位置15上的A、Q、E、e或T，优选A，q.位置16上的E、R、K或Q，优选E，r.位置17上的L或I，s.位置18上的H或A，t.位置19上的E、R或K，优选E，u....

【专利技术属性】
技术研发人员：T克鲁塞，L舍夫弗，K达尔，C波森，K劳恩，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK