降钙素基因相关肽受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及作为降钙素基因相关肽受体（“ＣＧＲＰ－受体”）的拮抗剂的式（Ⅰ）化合物、含有它们的药用组合物、鉴定它们的方法、使用它们的治疗方法及它们在治疗以下疾病中的用途：神经原性血管舒张、神经原性炎症、偏头痛和其它头痛、热灼伤、循环性休克、与绝经相关的潮红、呼吸道炎性疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ））以及其它通过ＣＧＲＰ－受体的拮抗作用进行治疗可以有效的疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的降钙素基因相关肽受体(″CGRP-受体″)的小分子拮抗剂，含有它们的药用组合物，鉴定它们的方法，使用它们的治疗方法及它们在治疗以下疾病中的用途，如神经原性血管舒张、神经原性炎症、偏头痛、偏头神经痛和其它头痛、热灼伤、循环性休克(circulatory shock)、与绝经相关的潮红、呼吸道炎性疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))以及其它通过CGRP-受体的拮抗作用进行治疗可以有效的疾病。
技术介绍
降钙素基因相关肽受体(CGRP)是一种天然存在的37-氨基酸肽，它于1982年被首次鉴定(Amara，S.G.等，Science 1982，298，240-244)。有两种形式的肽(αCGRP和βCGRP)被表达，它们在大鼠和人中分别有1个和3个氨基酸不同。所述肽广泛分布于外周神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)中，主要集中于感觉传入神经和中枢神经元中，其显示出许多生物学作用，包括血管舒张作用。当CGRP从细胞中释放时，CGRP结合于特异性细胞表面G蛋白-偶合受体，并主要通过激活细胞内腺苷酸环化酶发挥其生物学作用(Poyner，D.R等，Br J Pharmacol 1992，105，441-7；Van Valen，F等，Neurosci Lett 1990，119，195-8)。根据所述肽片段CGRP(8-37)的拮抗特性以及CGRP的线形类似物激活CGRP2受体的能力(Juaneda，C等.TiPS 2000，21，432-438)，已提出了两类CGRP受体(CGRP1和CGRP2)。然而，缺乏对CGRP2受体的分子证据(Brain，S.D等，TiPS 2002，23，51-53)。所述CGRP1受体具有3种成分(i)7跨膜降钙素受体-样受体(CRLR)；(ii)单一的跨膜受体活性修饰蛋白1型(RAMP1)；和(iii)细胞内受体成分蛋白(RCP)(Evans B.N等.，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。RAMP1为CRLR转运至浆膜和配体结合于CGRP-受体所必需(McLatchie，L. M等，Nature 1998，393，333-339)。RCP为信号转导所必需(Evans B.N等.，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。已知小分子拮抗剂在结合CGRP-受体时，具有种-特异性差异，通常可观察到人受体比对其它物种具有更大的亲合力的拮抗作用(Brain，S.D等，TiPS2002，23，51-53)。RAMP1的氨基酸序列决定了种特异性，特别是，氨基酸残基Trp74负责人受体的表型(Mallee等.J Biol Chem 2002，277，14294-8)。推测对CGRP的受体水平上的抑制剂在其中CGRP受体过度激活出现的病理生理学疾病中是有用的。这样的疾病包括神经原性血管舒张、神经原性炎症、偏头痛、偏头神经痛和其它头痛、热灼伤、循环性休克、绝经潮红和哮喘。CGRP受体激活与偏头痛的发病机理有关(Edvinsson L. CNS Drugs 2001；15(10)745-53；Williamson，D.J.Microsc.Res.Tech.2001，53，167-178.；Grant，A.D.Brit.J.Pharmacol.2002，135，356-362.)。CGRP的血清水平在偏头痛期间升高(GoadsbyPJ等Ann Neurol 1990；28183-7)，用抗-偏头痛药物治疗后使CGRP水平回复到与头痛的缓解相符的正常水平(Gallai V等.Cephalalgia1995；15384-90)。与对照者比较，偏头痛患者显示升高的基础CGRP水平(Ashina M等，Pain.2000；86(1-2)133-8.2000)。在偏头痛患者中，静脉内输注CGRP产生持久的头痛(Lassen LH等，Cephalalgia.2002 Feb；22(1)54-61)。在狗和大鼠中进行的临床前研究报告，用所述肽拮抗剂CGRP(8-37)阻断全身性CGRP并不能改变静止时的全身血流动力学，也不能改变局部的血流(Shen，Y-T等，J Pharmacol ExpTher 2001，298，551-8)。因此，CGRP-受体拮抗剂可以代表一种用于偏头痛的新的治疗方法，该方法避免了与非-选择性5-HTIB/ID激动剂，′曲普坦类(triptans)′(例如，舒马曲坦)相关的强烈血管收缩作用的心血管副作用。文献中已知有各种的体内偏头痛模型(见De Vries，P等，Eur JPharmacol 1999，375，61-74)。一些模型采用电刺激三叉神经节，然后测量受神经支配的颅内血管的扩张作用(例如，Williamson等.Cephalalgia 1997 17518-24)。由于面部动脉也受三叉神经的支配，因此其它的模型研究改变电刺激的三叉神经的激活所诱导的面部血流(例如，Escott等.Brain Res 1995 66993)。另外，也研究了其它的外周神经(例如，隐静脉的)和血管床(例如，腹部的血流)(例如，Escott等.Br J Pharmacol 1993 110，772-6；)。已表明所有的模型均可通过用所述肽拮抗剂CGPR(8-37)，一种在第一段7个残基中缺乏的肽片段，或者通过用一种小分子CGRP-受体拮抗剂进行预处理而阻断。在一些情况下，外源性CGRP已被用作一种刺激物。然而，这些模型均为侵入性的极限方法，在使用CGRP-受体拮抗剂的后处理时，均未显示出逆转充分确证的动脉扩张或血流增加的临床上重要的中断性的影响。Williamson等.Cephalalgia 1997 17518-24，和Williamson等，Cephalalgia.1997 17525-31该方法包括在头盖骨上钻一薄孔并建立一闭合的颅侧窗口以观察硬脑膜的动脉，在戊巴比妥钠麻醉的大鼠中，使用特别是静脉内CGRP作为一种刺激物，以增加颅内硬脑膜动脉直径。其作用通过用i.v.CGRP(8-37)进行预处理而阻断。Escott等.Brain Res 1995 66993；特别是在大鼠头盖骨上钻孔，并使用脑电极对三叉神经节进行电刺激，然后在用戊巴比妥钠麻醉的大鼠中，采用极限方法(包括神经肌肉阻断、气管插管和人工呼吸)，测量激光多普勒室面部血流。该作用通过用CGRP(8-37)进行预处理而阻断。Escott等，Br J Pharmacol 1993 110，772-6；特别是使用真皮内注射(i.d.)CGRP作为刺激物，增加戊巴比妥钠麻醉的动物(配备有插入颈静脉的套管以便麻醉和给药)的大鼠腹部皮肤的血流。该作用通过用i.v.CGRP(8-37)进行预处理而阻断。Chu等，Neurosci Lett 2001 310，169-72，使用特别是i.d.CGRP作为刺激物，采用极限方法，使用戊巴比妥钠麻醉并在气管插管的动物，测量大鼠背部皮肤的激光多普勒室血流的变化；并且显示通过从皮下(s.c.)植入的渗透泵连续释放CGRP(8-37)预处理阻断。Hall等Br J Pharmacol 1995 114，592-7和Hall等Br J Pharm本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｖ为－Ｎ（Ｒ↑［１］）（Ｒ↑［２］）或ＯＲ↑［４］；Ｒ↑［４］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－４］卤代烷基或（Ｃ↓［１－４］亚烷基 ）↓［０－１］Ｒ↑［４］′；Ｒ↑［４］′为Ｃ↓［３－７］环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂二环［２．２．１］庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪 唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基；和Ｒ↑［４］′任选由选自以下的１或２ 个相同或不同的取代基取代：卤代基、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］卤代烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基、氨基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－３］烷基氨基、Ｃ↓［１－３］二烷基氨基、（Ｃ↓［１－３］烷基）↓［０－２］脲基、苯基和苄基；和Ｒ↑［４］′任选含有１或２个羰基，其中所述羰基的碳原子为Ｒ↑［４］′的环结构的成员；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立为Ｌ↑［１］，其中Ｌ↑［１］选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、－Ｃ↓［ １－６］亚烷基－氨基（Ｃ↓［１－３］烷基）↓［２］、Ｃ↓［３－７］环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；和Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自任选并独立由选自以下的１或２个相同或不同的取 代基取代：卤代基、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］卤代烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基、氨基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－３］烷基氨基、Ｃ↓［１－３］二烷基氨基、（Ｃ↓［１－３］烷基）↓［０－２］脲基、苯基和苄基；Ｒ↑［ １］和Ｒ↑［２］任选且独立含有１或２个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］的杂环的成员；其中Ｌ↑［１］任选并...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-6-5 60/386,138;US 2002-6-13 60/388,617;US 1.一种根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中V为-N(R1)(R2)或OR4；R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基；和R4′任选由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；和R4′任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为R4′的环结构的成员；R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；和R1和R2各自任选并独立由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；R1和R2任选且独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含R1和R2的杂环的成员；其中L1任选并独立被L2连接的氮间断，其中L2独立为C1-3亚烷基或C1-3烷基亚基；或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；其中X任选由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-9烷基、C2-9链烯基、C2-9炔基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代；和其中X和Y任选由Z间断，其中Z为-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烯基-NHC(O)O-C1-3亚烷基-；且任选和独立由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；X和Y任选且独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含X和Y的杂环的成员；条件是如果X由Y取代，且如果X和Y不被Z间断时，则X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环部分；Q为Q′或Q″；其中Q′为(Sy)sR3；和Q″为NH(Sy)sR3、NHC(O)(Sy)sR3、NHC(O)O(Sy)sR3或NHC(O)NH(Sy)sR3；其中Sy为C1-3亚烷基或C1-3烷基亚基和s为0或1；U为CH2或NH；条件是如果Q为Q″，则U为CH2；R3为R3a或R3b，其中R3a为(i)具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-5个选自O、N和S的相同或不同的杂原子，并且所述杂环任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合环的成员；(ii)含有1-3个选自O、N和S的相同或不同的杂原子的4-6元杂环，所述杂环任选含有1-2羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6元杂环的成员；(iii)C3-7环烷基；(iv)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4亚烷基-苯基或萘基；或(v)C1-8烷基、C2-7链烯基、-C(O)R3′，CHC(O)O-R3′，CH(CH3)C(O)O-R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基；和其中R3a任选由选自以下的1-3个相同或不同的取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3亚烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤代基、C1-6烷基、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、(C1-3烷基)1-2氨基、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′为H或-C1-6烷基；条件是如果R3a为-C(O)R3’、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3’或-C(O)O-R3’时，则所述-C(O)R3′、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′为未取代的；R3b为R3a，但不是苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；任选在碳骨架上由氟、氯或溴原子一-、二-或三取代，或者由选自以下的基团取代直链或支链烷基、C3-8-环烷基、苯基烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、羧基，二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、羟基、硝基、氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯甲酰基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基甲基氨基、甲基磺酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基-或三氟甲磺酰基；其中所述取代基可以是相同的或不同的，并且上述的苯甲酰基、苯甲酰基氨基-和苯甲酰基甲基氨基可以在苯基部分依次被氟、氯或溴原子进一步取代，或被烷基、三氟甲基、氨基或乙酰基氨基进一步取代；D为O、NCN或NSO2C1-3烷基；A为C、N或CH；m和n独立为0、1或2；条件是如果m和n为0，则A不为N；如果m是2，则n不为2；或如果n是2，则m不为2；E为N、CH或C；p是0或1；如果p是1，则G、J和E一起形成Ax或Ay；Ax为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的稠合杂环，所述杂环含有1-4个选自O、N和S的相同或不同的杂原子，且任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合杂环的成员；Ay为含有1-3个选自O、N和S的杂原子的4-6元杂环，且所述杂环任选含有1-2羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6元杂环的成员；其中Ax和Ay任选由选自以下的基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、卤代基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；或如果p是0，使得G和J各自连接于A时，则A为C，且G、J和A一起形成具有含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′或GJA″；其中GJA′为Ax或Ay；和GJA″为Ax或Ay；条件是Ax不为1，3-二氮杂-稠合杂环；和Ay不为1，3-二氮杂-杂环；且进一步的条件是如果Q为Q″，则R3为R3a；和如果Q为Q’，则R3为R3b；或R3为R3a，p是0，G、J和A一起形成GJA″。2.一种根据权利要求1的化合物，其中Q为Q′和R3为R3b。3.一种根据权利要求1的化合物，其中Q为Q′，R3为R3a，以及p是0，以使G、J和A一起形成GJA″。4.一种根据权利要求2或3的化合物，其中Q为Q′和U为CH2。5.一种根据权利要求2或3的化合物，其中Q为Q′和U为NH。6.一种根据权利要求1的化合物，其中Q为Q″。7.一种根据权利要求6的化合物，其中Q″为NH(Sy)sR3。8.一种根据权利要求6的化合物，其中Q″为NHC(O)(Sy)sR3。9.一种根据权利要求6的化合物，其中Q″为NHC(O)O(Sy)sR3。10.一种根据权利要求6的化合物，其中Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3。11.一种根据权利要求1的化合物，其中V为OR4。12.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)。13.一种根据权利要求1的化合物，其中R4为H、C1-6烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4’和R4’为C3-7环烷基。14.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)和R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代；和其中X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环部分。14.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)且R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基或吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基或哌啶基；和其中X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环部分。15.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基。16.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基或吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基或哌啶基；和其中X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环部分。16.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X由Y取代，其中Y为哌啶基。17.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为C1-4烷基。18.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X由Y取代，其中Y为C1-4烷基。19.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基；和其中X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环。20.一种根据权利要求1的化合物，其中R3为R3a，而R3a为取代的或未取代的苯基、羟基苯基、氮杂环丁烷基、萘基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、喹啉基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、异喹啉基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉，二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基，二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氢吡唑并吡啶基、哌嗪基或吗啉代。21.一种根据权利要求1的化合物，其中R3为R3b，而R3b为取代的或未取代的二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、1H-吲唑-5-基、苯并二氧戊环基，二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；任选根据在第一个方面的第一个实施方案中提供的规定被取代。22.一种根据权利要求1的化合物，其中D为O且m和n各自为1。23.一种根据权利要求1的化合物，其中p是1；和G、J和E一起形成AX或AY。24.一种根据权利要求1的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则A为C，且G、J和A一起形成具有含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′或GJA″。25.一种根据权利要求1的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则A为C，且G、J和A一起形成具有含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′。26.一种根据权利要求1的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则A为C，且G、J和A一起形成具有含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA″。27.一种根据权利要求1的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成具有含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并噁嗪基、氢化苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选由以下基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。28.一种选自以下的化合物1)(±)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸；2)(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；3)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；4)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；5)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；6)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；7)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-酰胺；8)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；9)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-酰胺；10)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；11)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；12)(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；13)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉)羰基氨基]-丙酸甲酯；14)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(1，2-二氢-2-氧代螺-4H-3，1-二氢-苯并噁嗪-4′4-哌啶-羰基氨基)-丙酸甲酯；15)(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸；16)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；17)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；18)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺；19)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-酰胺；20)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基]-酰胺；21)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；22)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；23)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；24)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(1-哌啶基)-2-氧代乙基]-2’，3′-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；25)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺；26)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺；27)(±)-[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1-甲酰胺；28)(±)-[1-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1-甲酰胺；29)(±)-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；30)(±)-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶-1-甲酸{2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；31)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]3’，4’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺；32)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-哌啶基]-2-氧代乙基]3’，4’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺；33)(±)-[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-3’，4’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺；34)(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-甲酸{1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基}-酰胺；35)(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-甲酸{1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-哌啶基]-2-氧代乙基}-酰胺；36)(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-甲酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]酰胺；37)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺；38)4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯；39)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基]-酰胺；40)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-[4-(2-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-酰胺；41)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己基酯；42)(±)-3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：PV查图尔维杜拉，L陈，R西维洛，CM康维，AP德南，GM杜博基克，X韩，GN卡拉乔治，G罗，JE麦科尔，G波因德克斯特，S维格，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]