【技术实现步骤摘要】
本申请要求2004年4月14日提交的美国临时申请N0.60/561，986的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。本专利技术涉及一种制备(CiS)-C1-〔〔1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-氨基〕-3-羟基三环〔3.3.1.13’7〕癸烷-1-乙酸的方法，该酸可用作中间体以制备二肽基肽酶(dip印tidylpeptidase) IV的基于环丙基稠合的吡咯烷的抑制剂，该抑制剂可用来治疗糖尿病和其并发症、高糖血症、症候群X、高胰岛素血症、肥胖症及动脉粥样硬化和相关疾病，以及免疫调制性疾病与慢性炎性肠病。
技术介绍
二肽基肽酶IV为经膜结合的非经典丝氨酸氨基肽酶，其存在于多种组织之中，包括，但不限于，肠、肝、肺和肾之中。此酶也位于循环T-淋巴细胞之上，在其中称为CD-26。二肽基肽酶IV负责内源性肽酶GLP-1 (7-36)和胰高血糖激素的活体内(in vivo)代谢性切断且对其它肽类例如GHRH、NPY、GLP-2和VIP展现出体外蛋白水解活性。GLP-1 (7-36)为一种衍生自胰高血糖激素在小肠内的后转译处理的29个氨基酸肽酶。此肽酶在活体内具有多种作用。例如，GLP-1 (7-36)可刺激胰岛素分泌及抑制胰高血糖激素分泌。此肽酶可促进饱食及减缓胃排空。通过连续注输从外面投予GLP-1 (7-36)业经证明对糖尿病患者 有效用。不过，外源肽对于连续治疗用途而言降解太快速。二肽基肽酶IV抑制剂业经开发出以加强GLP-1 (7，36)的内源含量。给Hamann etal.的美国专利第6，395，767号公开了二肽基肽酶IV的基于环丙基稠合的吡咯烷的抑制齐U。...
【技术保护点】
一种制备式3结构的经BOC?保护的胺的方法,式3其包括a.制备部分纯化的苯丙氨酸脱氢酶/甲酸脱氢酶的酶浓缩物；及b.使用甲酸铵、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、二硫苏糖醇及该部分纯化的苯丙氨酸脱氢酶/甲酸脱氢酶的酶浓缩物处理式1结构的酮酸的水溶液；式1c.使用氢氧化钠调节反应混合物的pH以形成基本上不含有不希望的过量铵离子的所需的胺；及式2d.在不离析该氨基酸中间体的情况下，使用二碳酸二叔丁酯处理上述水溶液以生成以下结构的经BOC?保护的胺式3FDA00002940391500011.jpg,FDA00002940391500012.jpg,FDA00002940391500013.jpg,FDA00002940391500021.jpg
【技术特征摘要】
2004.04.14 US 60/561,9861.一种制备式3结构的经BOC-保护的胺的方法，2.权利要求1所述的方法，其中进行调节该反应混合物的pH的步骤以将该反应混合物的pH维持在约7.0至约8.6。3.权利要求1的方法，其中进行调节该反应混合物的pH的步骤以将该反应混合物的pH 维持在 8.0±0.2。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中以这样的量添加甲酸铵，以提供约1.9:1至约2.5:1的范围内的甲酸铵:式I酸的摩尔比例。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中以这样的量添加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，以提供约500:1至约1500:1的范围内的NAD:式I酸的摩尔比例。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中步骤c的反应混合物维持在约25°C至45°C的范围内的温度。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中该部分纯化的苯丙氨酸脱氢酶/甲酸脱氢酶浓缩物经由包括下列步骤的方法制备: a.制备能够产生苯丙氨酸脱氢酶和/或甲酸脱氢酶的微生物的发酵培养液； b.对该培养液进行微流体化以从所得的细胞中释放出活性且形成具有TOH及/或FDH活性的微流体化的培养液； c.经由使用絮凝剂处理该培养液以凝结细胞碎屑而澄清该培养液； d.过滤该澄清的培养液'及 e.浓缩该培养液以得到具有对于I3DH为至少约400IU/毫升和对于FDH为至少约20IU/毫升的roH/FDH活性的经纯化的酶浓缩物。8.权利要求7的方法,其中在保持该培养液的温度低于约40°C的同时对该培养液进行微流体化。9.权利要求8的方法，其中保持该培养液的温度在约4°C至约30°C的范围内。10.权利要求1-6中任一项的方法，其中部分纯化的苯丙氨酸脱氢酶/甲酸脱氢酶(PDH/FDH)是通过包括下述的方法制备的: a.制备能够产生苯丙氨酸脱氢酶及甲酸脱氢酶...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔波利蒂诺，马修M卡丁，保罗M斯科尼兹尼，贾森G陈，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：
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