包含二甲双胍和格列本脲组合的药用组合物制造技术

本发明专利技术提供应用二甲双胍和格列本脲组合一线治疗2型糖尿病方法。还提供应用上述制剂治疗首次用药患者糖尿病的方法，以便降低胰岛素抗性和/或餐后血糖波动和/或血红蛋白1Ac，和/或增加餐后胰岛素，从而治疗糖尿病。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及应用包含二甲双胍和格列本脲的低剂量制剂治疗首次用药患者2型糖尿病的方法。所述低剂量制剂治疗2型糖尿病的疗效至少与包含更高剂量二甲双胍和/ 或格列本脲的制剂疗效大致相同，但是副作用明显减少。
技术介绍
美国专利第3，174，901号公开了双胍类抗高血糖药二甲双胍，目前美国市场上销售的二甲双胍为其盐酸盐(Glucophage )，Bristol-Myers Squibb Company)。2型糖尿病的诊断和治疗正在快速发展。目前普遍认为血糖控制存在差异。现今治疗糖尿病的目的是实现和维持尽可能接近正常的血糖，以防止长期血糖升高引起的微血管和大血管并发症。糖尿病的诊断已经发生了显著变化，体现为采用新的ADA诊断和分类指南。直到现在，2型糖尿病治疗的口服治疗药物选择非常有限。1995年以前，在美国磺酰脲是主要口服抗糖尿病药。磺酰脲控制高血糖的机制之一是增强β细胞分泌胰岛素。自从 1995年以来，治疗高血糖的抗糖尿病药新增了 3类新药。二甲双胍为一种双胍类抗糖尿病药，其控制高血糖的辅助机制是抑制肝脏产生葡萄糖和增强外周摄取葡萄糖，由此降低胰岛素抗性；四氢噻唑二酮例如曲格列酮/rosiglitazone和吡格列酮降低外周胰岛素抗性； α-糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖和米格列醇通过延迟膳食糖吸收而有助于控制餐后血糖波动。这些药物均适合单药治疗，一般在单药治疗无效之后，部分药物适合联合用药治疗。1995年，对磺酰脲单药治疗不能控制血糖的患者加用二甲双胍，发现这两种药物对控制血糖或降低血红蛋白-Alc具有显著疗效。控制高血糖的不同机制相互补充而使得联合用药引人注目，而且治疗作用过程更合理。处方资料提示，大约60% 二甲双胍应用是与磺酰脲联合应用。下列文献公开了二甲双胍与磺酰脲格列本脲联合应用的实例(1) 1997年 5 月 22 日公布的 WO 97/17975 (Barelli 等，Istituto Gentili S. P. A.) 和Barelli等的美国专利第5，922，769号(此后简称为Barelli等)公开了格列本脲与二甲双胍以1 100重量比联合应用，格列本脲和二甲双胍的日剂量分别为15mg和1500mg， 用于刚发病的糖尿病至最严重的病例，尤其是当以1 100以上重量比第二次联合应用格列本脲-二甲双胍盐酸盐失败的情况下。(2)Vigneri 等，Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to GlyburideiDiatete & Metabolisme，1991，17，232-234，公幵了联合应用 1. 5g/天二甲双胍和15mg/天格列本脲治疗应用15mg/天格列本脲继发性无效的NIDDM患者。(3)Higginb0tham等，二甲双胍治疗非酮症糖尿病的双盲试验，The Medical Journal of Australia，1979年8月11日，154-156，公开了用500mg 二甲双胍每日两次治疗已经每日接受格列本脲10-20mg的糖尿病患者。Higginbotham等的结论是“对磺酰脲治疗控制病情不佳的选定糖尿病，每日加用500mg低剂量二甲双胍两次可显著改善糖尿病控制”。(4) 1999年7月14日提交的美国申请序号09/353，141 (以1998年7月15日申请的欧洲申请第98401781. 4号为基础)公开了含二甲双胍和格列本脲的制剂，其中格列本脲的特定颗粒大小见下文介绍。公开二甲双胍与格列吡嗪的联合应用的参考文献包括下列文献(1)格列吡嗪/ 二甲双胍联合治疗降低DIDDM低密度脂蛋白结合动脉蛋白聚糖， Edwards 等，Diabetes，(46，增干Ij 1，45A，1997)。(2)格列吡嗪/ 二甲双胍联合应用使血糖控制正常并改善中度良好控制的高胰岛素血症的胰岛素敏感性，Cefalu等，Diabetes, (45，增刊2，201A, 1996)。(3)格列吡嗪/ 二甲双胍联合治疗对DIDDM的LDL氧化能力的影响，Crouse等， Circulation, (94，第 8 期，增刊，1508，1996)。(4)格列吡嗪单药治疗和联用二甲双胍对胰岛素敏感性的改善，Cefalu等， Diabetologia, (39，增干Ij 1，A231，1996)。(5) 二甲双胍-磺酰脲联合治疗血糖控制不理想的中度NIDDM患者，Reaven等， J. Clin. Endocrinol. Metab. (74，第 5 期，1020-26，1992)。(6)格列吡嗪 / 二甲双胍联合治疗 NIDDM，Hollenbeck 等，Diabetes, (39，增刊 1， 108A,1990)。(7) 口服磺酰脲和二甲双胍联合治疗糖尿病，Haupt等，Med. Welt. 00，第5期， 118-23，1989)。(8)格列吡嗪和二甲双胍联合治疗后糖尿病患者的血脂分布变化，Ferlito等， PR0GR. MED. (Roma)31/6(289-301) 1975。(9)格列吡嗪和二甲双胍联合治疗40例糖尿病的结果，Parodi等，QATL. MED. ITAL. 132/5(226-235) 1973。下列文献公开了二甲双胍与其它抗糖尿病药的联合用药(1)Efendic等的美国专利第5，631，224号公开了二甲双胍与GLP-1 (7-36)酰胺或 GLP-I (7-37)或其片段的联合应用。(2)WO 98/57634 (SKB)公开了联合应用四氢噻唑二酮和二甲双胍治疗糖尿病的方法。四氢噻唑二酮可以为曲格列酮/环格列酮/吡格列酮或恩格列酮，其使用剂量可以为 2-iaiig/天，而二甲双胍的日剂量可以“高达3000mg/日，单位剂量为500mg (例如2_3次/ 日)或850mgQ次/日)，二甲双胍的剂量实例为从500mg/日至2500mg/日”。(3)美国专利第5，965，584号(Takeda)公开了四氢噻唑二酮胰岛素敏感性增强剂 (例如吡格列酮)和二甲双胍的联合应用。上述文献中没有任何文献表明，应用包括二甲双胍在内的抗糖尿病联合用药一线治疗首次用药患者。目前，若干固定组合的二甲双胍和格列本脲在美国以外的市场销售。所述固定组合包括(1) 400mg 二甲双胍/2. 5mg格列本脲的组合物(Boehringer在阿根廷的 Bi-Euglucon以及在意大利的Bi-Euglicon M ;Guidotti/Menarini在多米尼加共和国和意大利的Glibomet ；HMR在希腊的Normell以及Hoechst在意大利的Suguan-M ；Sun Pharma 在 ^P 度白勺 Glucored ；Monsanto (Searle)在 ^P 度白勺 Benclamet ；Guidotti 在 Liban 的 Glibomet ；Berlin Chemie/Menarini 在斯洛伐克共和国的 Glibomet，以及 Roche 在本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．二甲双胍和格列本脲在制备用于一线治疗首次用药人类患者２型糖尿病的药用组合物中的用途，所述药用组合物含有低剂量组合的二甲双胍和格列本脲，其中二甲双胍／格列本脲组合包括２５０ｍｇ二甲双胍／１．２５ｍｇ格列本脲，其中格列本脲粒度分布使得２５％筛下颗粒不大于６μｍ，５０％筛下颗粒７－１０μｍ，７５％筛下颗粒不大于２３μｍ，并且其中所述低剂量组合的二甲双胍－格列本脲治疗首次用药患者２型糖尿病的疗效至少大致等同于更高剂量组合的５００ｍｇ二甲双胍和２．５ｍｇ格列本脲，但是副作用显著减少；其中二甲双胍的最大日剂量不高于７５０ｍｇ并且其起始日剂量为２５０ｍｇ；格列本脲的最大日剂量不超过２．５ｍｇ并且其起始日剂量为１．２５ｍｇ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：B·A·皮佩尔，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US