含有二甲双胍和格列本脲的分散片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及含有二甲双胍和格列本脲的分散片，在制片前先制得格列本脲超细粉或固体分散体粉末，提高格列本脲的溶出速率。该分散片能快速崩解，二甲双胍和格列本脲的溶出速度均较二甲双胍和格列本脲的普通制剂明显加快。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含有盐酸二甲双胍和格列本脲的药物组合物，是关于一种二甲双胍格列 本脲复方制剂的口服固体制剂的改进技术。
技术介绍
当今在全球范围内，随着人们生活水平的不断提高，饮食结构的改变，劳动强度的改善， 应激状态的增多，世界糖尿病的发病率正以惊人的速度增长。据国际权威糖尿病流行病学专家预测，到2010年全球糖尿病患者将增加至2.39亿，2025年将达到3亿，其中90%以上都是2 型糖尿病。我国的情况也不例外，据最近的流行病学调査显示，我国的糖尿病发病率已由15 年前的0.67%上升到近年来的3.21%，且每年以0.1%的速度迅速增加，其中II型糖尿病患者占 总数的95%以上。可见，糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病，已成为世界各国关注的 重大公共卫生问题，故研究和开发安全有效的抗糖尿病药物已成为当务之急。目前，对于糖尿病的治疗，除饮食控制和运动治疗外，主要是药物治疗。临床上常见的 治疗糖尿病的药物有①磺酰脲类如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列 吡嗪和格列喹酮等；②双胍类如盐酸二甲双胍和苯乙双胍；③a-糖苷酶抑制剂如拜糖平、 伏格列波糖等；④苯甲酸衍生物如那格列奈与瑞格列奈等；⑤噻唑垸二酮类如罗格列酮、 吡格列酮等；及⑥胰岛素等。据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明，患者被诊断为2型糖尿病时，p细胞功能下降了 50%，胰岛素敏感性也只是正常的50%。由于单一降糖药只能纠正其中一点，因此初始阶段 给予单一药物并非理想方案。为使患者血糖控制在理想水平，更好的办法是早期即采用磺脲 类/双胍类混合治疗，这样既可刺激胰岛素分泌又能降低胰岛素抵抗。目前，临床上常见的该类制剂主要是由格列本脲与盐酸二甲双胍组成的复方口服固体制 剂。其常见的剂型为片剂和胶囊剂，规格为500mg/5mg， 500mg/2.5mg， 250mg/1.25mg， 250mg/2.5mg。口服固体药物的溶出速度在一定程度上能反映药物的吸收利用情况。格列本脲在水中不 溶，故其溶出过程是其吸收到体内的限速步骤，降低格列本脲颗粒的粒径可提高其溶出速率 和溶出度，使格列本脲能快速吸收，并能提高其生物利用度。在已公开的专利技术中，因考虑到格列本脲的颗粒太小会导致进入血液的浓度增高从而导致低血糖，故对其格列本脲的粒度进行了限定至多10^的颗粒小于2pm，至多10%大于 60nm;优选的限度范围为至多10X的颗粒小于3pm，至多10M大于4(^m;这种限度的格列本 脲可通过过筛和空气喷射磨得到。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种服用方便、吸收快、生物利用度高的二甲双胍格列本脲复方 口服分散片制剂。格列本脲不溶于水，本专利技术采用超细粉技术、固体分散技术对格列本脲原料进行处理， 增加格列本脲颗粒的比表面积，提高其溶出速率和溶出度；并通过优化辅料组方縮短制剂的 崩解时间，以提高其格列本脲和二甲双胍溶出速率，从而提高格列本脲和二甲双胍的吸收速 率和生物利用度。公开技术的二甲双胍格列本脲复方制剂与单独使用格列本脲片和盐酸二甲双胍片的药代 动力学参数相近。口服单方盐酸二甲双胍后，血药浓度达峰时间为服药后2.4士0.8小时；口服 单方格列本脲后，血药浓度达峰时间为3.2士0.6小时，在肝脏内代谢，主要代谢产物是4一反 一羟基衍生物，代谢产物几乎无降糖活性。用于以前已服用过其它降糖药的病人，推荐开始 剂量为1日2次，l次2.5mg/ 500mg或l日2次，l次5mg/1000mg，与饭同服。对于单用磺脲类或 盐酸二甲双胍已不能很好控制血糖的病人，推荐开始剂量为1日2次，l次2.5mg/500mg或l曰2 次，l次4片5mg/1000mg，最大日剂量不超过10mg/2000mg。鉴于普通复方制剂中格列本脲的达峰时间迟于二甲双胍的达峰时间，本专利技术中采用超细 粉技术和固体分散体技术将格列本脲的颗粒粒径进一步降低，并縮短制剂的崩解时间，使格 列本脲在服用后快速进入血液，达峰时间提前。本专利技术所制备的分散片的用法是加水分散后口服或将片剂含于口中吮服或吞服，于就餐时服用。由于在用餐后的2 3小时内患者血液中血糖浓度达到峰值，不易发生低血糖，二甲双胍和格列本脲可在这段时间内达到最高血药浓度，起到降糖的作用；患者的血糖浓度在 达峰后至下次进餐前血糖浓度会逐渐降低，当患者体内的血糖浓度降低时，二甲双胍和格列 本脲的血药浓度在达峰后也开始降低。因此，本专利技术旨在使二甲双胍和格列本脲的达峰时间 较已公开二甲双胍格列本脲复方制剂提前，在餐后血糖浓度较高的时间范围内使二甲双胍和 格列本脲血药浓度达到峰值，在血糖浓度降低的时间范围内二甲双胍和格列本脲的血药浓度 逐渐降低，可提高疗效和降低低血糖的危险。本专利技术将二甲双胍和格列本脲的比值限定在100: 1 200: 1，例如，可制成2.5mg格列本 脲和250mg二甲双胍，或1.25mg格列本脲和250mg二甲双胍等规格，根据患者个体的病程和血本专利技术所述的格列本脲微粉的制备方法为将格列本脲加入适量的十二垸基硫酸钠作分散剂，置于微粉化设备中混合研磨，制得格 列本脲细粉的粒径较不加分散剂明显降低。在该制备工艺过程中，加入的十二烷基硫酸钠能 减少格列本脲颗粒间的静电作用，阻止球磨过程中格列本脲粒子的聚集。加入方法可以用格 列本脲直接与十二烷基硫酸钠混合，也可将十二垸基硫酸钠配制成溶液加入格列本脲原料中， 混合均匀后烘干制得混合物料。十二垸基硫酸钠用量为0.2 1.0%，最佳用量为0.6%，可使 格列本脲微粉的粒径最小，制得的格列本脲微粉粒径范围为l 10nm， 90%以上的粒子分布表l十二烷基硫酸钠的用量与格列本脲粒径<table>table see original document page 5</column></row><table>本专利技术所述的格列本脲固体分散体的制备方法为:先将格列本脲溶于乙醇中，再加入聚乙二醇4000，聚乙二醇4000和格列本脲的比例为1:1 8: l的比例混匀，旋转蒸发，干燥，粉碎，得到格列本脲的固体分散体粉末，考察制剂的溶出度，均较格列本脲普通制剂显著提高。其中，聚乙二醇4000和格列本脲的最佳用量比为4:1。本专利技术所述的二甲双胍格列本脲分散片是由盐酸二甲双胍、格列本脲超细粉或格列本脲 固体分散体、崩解剂羧甲基淀粉钠、干燥粘合剂微晶纤维素、润滑剂硬脂酸镁及黏合剂聚乙烯吡咯垸酮等组分组成的。其组分含量，以重量百分数计为50.0 70.0wtM的盐酸二甲双胍， 0.25 0.7wtX的格列本脲，4.0 13.0wtX的羧甲基淀粉钠，18.0 25.0wt%的微晶纤维素， 0.1 1.0wt^的硬脂酸镁，5.0 10.0wt^的聚乙烯吡咯烷酮，0.5 1.0wt^的十二烷基硫酸钠。本专利技术以羧甲基淀粉钠和微晶纤维素为崩解剂。选用的羧甲基淀粉钠其置换度通常为 0.3 0.5左右，溶胀度为5ml/g,如市售商品Primojel、 Explotab或DST等均可使用。选用的微 晶纤维素是由吡喃环D-葡萄糖构成的直链多糖，其聚合度为200，溶胀度为3.4ml/g，如市售商 品Avicel、 PH-lOl、 PH-102、 PH103等均可使用。微晶纤维素具有良好的流动本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有二甲双胍和格列本脲的分散片，由盐酸二甲双胍、格列本脲超细粉或格列本脲固体分散体、崩解剂羧甲基淀粉钠、填充剂微晶纤维素、润滑剂硬脂酸镁及黏合剂聚乙烯吡咯烷酮等组分组成，其组分含量以重量百分数计为：５０．０～７０．０ｗｔ％的盐酸二甲双胍，０．２５～０．７ｗｔ％的格列本脲，４．０～１３．０ｗｔ％的羧甲基淀粉钠，１８．０～２５．０ｗｔ％的微晶纤维素，０．１～１．０ｗｔ％的硬脂酸镁，５．０～１０．０ｗｔ％的聚乙烯吡咯烷酮，０．５～１．０ｗｔ％的十二烷基硫酸钠。

【技术特征摘要】
1、含有二甲双胍和格列本脲的分散片，由盐酸二甲双胍、格列本脲超细粉或格列本脲固体分散体、崩解剂羧甲基淀粉钠、填充剂微晶纤维素、润滑剂硬脂酸镁及黏合剂聚乙烯吡咯烷酮等组分组成，其组分含量以重量百分数计为50.0～70.0wt％的盐酸二甲双胍，0.25～0.7wt％的格列本脲，4.0～13.0wt％的羧甲基淀粉钠，18.0～25.0wt％的微晶纤维素，0.1～1.0wt％的硬脂酸镁，5.0～10.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮，0.5～1.0wt％的十二烷基硫酸钠。2、 依照权利要求l所述的分散片，其特征在于制片前制得格列本脲超细粉或固体分散体 粉末，提高其溶出速率和溶出度。格列本脲超细粉制备的关键技术是加入0.2 1.0%的十二垸 基硫酸钠作分散剂，置于微粉化设备中混合研磨，制得的格列本脲超细粉粒径范围为1 lO)am;十二垸基硫酸钠最佳用量为0.6%，制得的格列本脲超细粉90%以上的粒子分布在1 3pm。格列本脲固体分散体的制备的关键技术是聚乙二醇4000和格列本脲的比例为1: 1 8: l的比例，最佳用量比为4: 1。3、 依照权利要求l所述分散片的配制方法，其特征在于包括以下主要配制步骤(1) 制备格列本脲超细粉或固...

【专利技术属性】
技术研发人员：林海平，
申请(专利权)人：林海平，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]