用于治疗ＩＩ型糖尿病、包含二甲双胍和格列本脲的药物组合物制造技术

本发明专利技术描述了用于治疗Ⅱ型糖尿病、片剂形式的可口服施用的药物组合物，其包含格列本脲和二甲双胍或其可药用的盐作为活性成分，所述活性成分在同一组合物内保持相互分隔。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包含格列本脲和二甲双胍、有效治疗II型糖尿病的新药物组合物，其中的两种活性成分尽管处于同一组合物内，但保持相互分隔。
技术介绍
非胰岛素依赖型II型糖尿病是以高血糖症为特征的代谢性疾病，与胰岛素缺乏、外周组织对胰岛素本身的抵抗、肝脏生成葡萄糖增加、葡萄糖耐受性降低有关。存在两种主要类型的抗糖尿病药物磺酰脲类，其中我们提及格列本脲、氯磺丙脲、格列齐特、妥拉磺脲、格列喹酮、格列吡嗪、甲苯磺丁脲；以及双胍类，其中我们提及苯乙双胍和二甲双胍。磺酰脲类通过刺激胰腺产生胰岛素起作用，所以该器官的残余活性对这类药物起效是必需的，而双胍类通过增加葡萄糖利用、降低胰岛素抵抗和肝糖原生成起作用。因此，为使这类药物产生任何效果，胰腺β细胞的残余胰岛素产生不是必需的。已知II型糖尿病的初始治疗可以单纯基于饮食控制和体育锻炼，但是这些生活方式的改变对于血糖的最优控制常常是不够的，以至于必须使用所述口服抗糖尿病药。用口服抗糖尿病药的单一疗法治疗II型糖尿病可以长期有效，但对于大部分患者而言，有效性逐年下降。一直以来，在II型糖尿病患者中已经更频繁地证明了胰岛素产生不足和外周胰岛素抵抗之间存在一致性，所以磺酰脲类和双胍类具有互补的作用方式，显然目前由所述两类药物联用组成的治疗已得到了加强。此外，为了提高患者的依从性，已经制备了含有已联合的两种药物的片剂。因此，磺酰脲类和双胍类的组合治疗在II型糖尿病治疗中担当着重要作用，因为它在单独的双胍类或磺酰脲类随时间进行显示无效的这些患者中可使代谢控制得到改善。在两种类型的所述药物即双胍类和磺酰脲类中，那些最常用于治疗II型糖尿病的药物分别是二甲双胍和格列本脲。相对于分别施用两种活性成分，二甲双胍和格列本脲联用显示了突出的优势，因为其可显著提高“依从性”，此外特别是在老年患者和/或接受其它药物多种治疗的患者中，其可降低施用错误的风险。目前，市场上存在不同剂量的格列本脲和二甲双胍的单一片剂形式的五种组合，具体地为1)剂量为1.25mg的格列本脲和剂量为250mg的盐酸二甲双胍(格列本脲/二甲双胍重量比为1∶200)；2)剂量为2.5mg的格列本脲和剂量为500mg的盐酸二甲双胍(格列本脲/二甲双胍重量比为1∶200)；3)剂量为5mg的格列本脲和剂量为1000mg的盐酸二甲双胍(格列本脲/二甲双胍重量比为1∶200)；4)剂量为2.5mg的格列本脲和剂量为400mg的盐酸二甲双胍(格列本脲/二甲双胍重量比为1∶160)；5)剂量为5mg的格列本脲和剂量为500mg的盐酸二甲双胍(格列本脲/二甲双胍重量比为1∶100)。由文献中的最近资料显示对于最严重和控制不佳的患者，格列本脲的最大推荐日剂量是20mg，一次或多次施用。为了获得最优的治疗效果，可将该剂量与日剂量为1000至2000mg的二甲双胍组合。二甲双胍在尿中以原形排泄；事实上，其不经肝脏代谢(事实上在人中未发现代谢物)，也不经胆汁排泄。在(基于肌酸酐清除率的)肾功能减退的对象中，二甲双胍的血浆半衰期延长，肾清除率的降低与肌酸酐清除率的降低成比例。考虑到不同的最优剂量，显然相互联用的二甲双胍和格列本脲的比例必须维持在约100∶1或更大的比例，因此我们通常将大剂量的二甲双胍和相对中等剂量的格列本脲联用。两种活性成分在水中的溶解度也有显著差异，二甲双胍极溶于水，而格列本脲的溶解度较差。联用两种活性成分的最简单的方式是将它们与适宜的赋形剂一起紧密混合。Vigneri等人(Diabete & Metabolisme，1991，17，232-234)已提出以1500mg二甲双胍和15mg格列本脲的日剂量联用两种化合物。在WO9717975中，要求保护比例为100∶1的两种成分的联合在具有更高比例的二甲双胍的组合失败的情况下用于治疗II型糖尿病的用途。在WO0003742中，LIPHA SA的专利技术人已经清楚地证明通过将曲线下面积(AUC)与共同施用相同剂量的相同活性成分可获得的AUC相比可见，将比例为100∶1的二甲双胍和格列本脲与某些赋形剂简单混合，导致格列本脲的生物利用度严重降低。本专利技术人通过在将格列本脲加入混合物之前将其微粉化，已经成功地避免了这一问题。Bristol-Myers Squibb也将微粉化技术用于制备商标名为Glucovance的市售组合，其中通过使用平均尺寸较WO0003742中所述更小的格列本脲微粒，当与二甲双胍共同施用时，他们设法获得的AUC甚至优于、即使是略微优于以商标名Micronase销售的非微粉化格列本脲的AUC(从2000年7月31日开始，Bristol-Myers Squibb通过其互联网站发布的作为销售支持的“Glucovance产品特征概述”)。由于联合施用二甲双胍和格列本脲或其盐的优势现在已很明显，所以倍感需要解决格列本脲与二甲双胍混合时生物利用度降低的问题。专利技术概述申请人现已令人惊讶地发现制备包含二甲双胍和格列本脲或其盐作为活性成分的药物组合物，以使两种活性成分保持相互分隔，不存在联用具有高二甲双胍/格列本脲比例的这些活性成分的后果，即格列本脲的生物利用度没有严重降低。在制备片剂、例如多层片(双层或多层，每层中只有两种药物中的一种)或以格列本脲均匀包衣的二甲双胍片中，申请人已经发现了保持两种活性成分分隔的有效方法。另外，通过选择适宜的可药用赋形剂，已经进一步改进了本专利技术制剂的优势特征。因此，本专利技术的主题是可口服施用的片剂形式的药物制剂，其包含格列本脲和二甲双胍或其可药用盐作为活性成分，其特征在于如下事实所述活性成分被包含在相互分隔的层中。本专利技术药物组合物的特征和优势将在随后的详述中阐述。专利技术详述如果不考虑吸收的不同部位或不同方法，制备两种药物组合的最简单方法当然是将它们紧密混合在一起，但如上所述，对于格列本脲和二甲双胍，令人费解的是，格列本脲的吸收被大量存在的二甲双胍所阻滞。对吸收进行评价总是相当复杂，但是首选近似的是，我们可以将含有活性成分的片剂的分解百分比视为我们可预计的吸收指征(J.Pharm.Pharmacol.2000，52，831-838；Drug Development and Industrial Pharmacy，1993，19(20)，2713-2741)。本领域人员可以由国际专利申请No.WO0003742所提出的方案和Bristol Myers Squibb所述的方案推断出的格列本脲的微粉化似乎并不总是令人满意。对于我们而言，根据我们所采用的条件对格列本脲进行微粉化，即使与以上提及的两种方法中所用的条件不同，也尚不足以使含有格列本脲和二甲双胍混合物的片剂的溶出方式与包含相互分隔的格列本脲和二甲双胍的片剂的溶出方式相当。通过保持两种活性成分相互分隔但又处于同一药物制剂中，已经令人惊讶地使解决该问题成为可能，即使得格列本脲的溶出方式与以两种完全分开的制剂施用两种活性成分所获得的溶出方式相当或较之更高。将两种活性成分保持在单一制剂中确保了患者更好的“依从性”，同时可以确保获得与使用分别的两种活性成分相当的治疗，而且(在从两种分开的药物治疗到混合在一起的两种药物治疗的转变中)没有格列本脲剂量不足的风险。获得其中两种活性成分保持相互分隔的制剂在技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服施用的片剂形式的药物制剂，其包含格列本脲和二甲双胍，或其可药用的盐作为活性成分，其特征在于如下事实：所述活性成分被包含在相互分隔的层中。

【技术特征摘要】
IT 2001-11-29 FI2001A0002301.用于口服施用的片剂形式的药物制剂，其包含格列本脲和二甲双胍，或其可药用的盐作为活性成分，其特征在于如下事实所述活性成分被包含在相互分隔的层中。2.权利要求1的药物制剂，其中所述片剂选自多层片和包衣片，其中格列本脲总是位于多层片的至少一个外层中或位于包衣片的包衣中。3.权利要求2的药物制剂，其中所述多层片选自a)双层片，其中格列本脲被压制成二甲双胍片上的较薄层，和b)三层片，其中格列本脲被压制成两层，一层位于二甲双胍中心层之上，另一层位于二甲双胍中心层之下。4.权利要求3的药物制剂，其中所述多层片为双层片，其中格列本脲被压制成二甲双胍片上的较薄层。5.权利要求2的药物制剂，其中所述包衣片选自a’)以包含格列本脲的薄层均匀包衣的二甲双胍片，该薄层被压制于二甲双胍片周围；和b’)外部涂有格列本脲溶液的二甲双胍片，该溶液在二甲双胍片上成层。6.权利要求1至5的药物制剂，其中每片中格列本脲的量处于1至20mg范围内，每片中二甲双胍的量处于200至1000mg范围内。7.权利要求6的药物制剂，其中每片中格列本脲的量处于2.5至5mg范围内，每片中二甲双胍的量处于500至850mg范围内。8.权利要求1至7的药物制剂，其还包含可药用的赋形剂。9.权利要求8的药物制剂，其中包含格列本脲的制剂部分包含至少一种表面活性剂或水溶性分散剂作为赋形剂。10.权利要求9的药物制剂，其中包含格列本脲的制剂部分包含浓度为0.1至10mg的表面活性剂作为赋形剂。11.权利要求10的药物制剂，其中所述表面活性剂的浓度包含在0.5至2mg之间。12.权利要求9的药物制剂，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸的碱金属盐或碱土金属盐以及聚山梨酯80。13.权利要求12的药物制剂，其中所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。14.权利要求9的药物制剂，其中包含格列本脲的制剂部分包含浓度为20至100mg的水溶性分散剂作为赋形剂。15.权利要求14的药物制剂，其中所述水溶性分散剂的浓度包含在45至55mg之间。16.权利要求9的药物制剂，其中所述水溶性分散剂选自聚乙二醇。17.权利要求16的药物制剂，其中所述水溶性分散剂为聚乙二醇6000。18.权利要求1的药物制剂，其为-格列本脲+二甲双胍(5+500mg)二甲双胍层盐酸二甲双胍，500；聚乙二醇4000，24.7；聚乙烯吡咯烷酮，20；无水胶态二氧化硅，5；格列本脲层格列本脲，5；乳糖单水合物，50.75；十二烷基硫酸钠，0.75；微晶纤维素，100；交联羧甲基纤维素钠，5.5；无水胶态二氧化硅，0.5；硬脂酸镁，3.4；氧化铁黄E 172，1；氧化铁红E 172，1；-格列本脲+二甲双胍(5+500mg)二甲双胍层盐酸二甲双胍，500；聚乙二醇4000，24.7；无水胶态二氧化硅-Aerosil 200，5；聚乙烯吡咯烷酮K 25，20；硬脂酸镁，5.9；格列本脲层格列本脲，5；聚乙二醇6000，50；乳糖单水合物S.D.，34；微晶纤维素-Avicel PH 102，70；交联羧甲基纤维素钠，5；无水胶态二氧化硅-Aerosil 200，0.5；硬脂酸镁，0.5；-格列本脲+二甲双胍(5+500mg)二甲双胍层盐酸二甲双胍，500；聚乙二醇4000，24...

【专利技术属性】
技术研发人员：A托塞蒂，M圭杜奇，G维蒂，
申请(专利权)人：曼纳里尼国际经营卢森堡有限公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]