含有替米沙坦和利尿剂的双层药片及其制备方法技术

一种双层药片，其包含配制的能从含有基本上以非晶体形式存在的替米沙坦的溶解性片基质中速释血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦的第一层，以及配制的能从快速崩解片基质中速释利尿剂如氢氯噻嗪的第二层。还公开了一种制备该双层片的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种双层药片制剂，其含有血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦和利尿剂，如氢氯噻嗪(HCTZ)。本专利技术还提供了制备所述双层片剂的方法。
技术介绍
EP-A-502314公开了INN替米沙坦是血管紧张素II受体拮抗剂，可开发用于治疗高血压和其它医学适应症。替米沙坦的化学名称是4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯基-2-羧酸，具有下式结构 替米沙坦通常以游离酸的形式被制备和供给，其缺点是，在胃肠道的生理pH范围值1到7之间的水性系统中溶解性很差。如WO 00/43370所公开的，结晶态的替米沙坦存在两种具有不同熔点的多晶型。在热度和湿度的影响下，较低熔点的多晶型B不可逆的转变成高熔点的多晶型A。氢氯噻嗪(HCTZ)是一种口服给药治疗水肿和高血压的噻嗪类利尿剂。HCTZ的化学名是6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，结构如下 专利技术目的替米沙坦和利尿剂如HCTZ的联合治疗有望在治疗高血压中显示出协同治疗作用。因此，本专利技术的一个目的就是提供一种包含替米沙坦和利尿剂如HCTZ的固定剂量的组合药物，所述的组合药物显示出所需的快速溶解、速释释放药物的特征以及足够的稳定性。通常，需要速释释放的固定剂量的药物组合物被制备成粉末混合物或者复合颗粒(co-granulate)，该复合颗粒中含有两种活性成分和必需的赋形剂，一般保留相应的单一药物制剂的基本成分(basic formulation)，再简单的加入第二种药物成分。将替米沙坦和HCTZ组合的这种方法并不可行，因为HCTZ与碱性化合物如常规替米沙坦制剂中的成分葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)是不相容的，并且与崩解片的溶出相比，HCTZ从溶解片基质中溶出的速率减慢了。一些有助于克服这种不相容性问题的植物制剂方法已经被研究。一种典型的方法是在流化床制粒机中用含有水溶性聚合物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物溶液，将HCTZ颗粒包衣，从而减少HCTZ颗粒与替米沙坦制剂在混合和压缩过程中的表面接触面积。然而，这些方法并不能将HCTZ与替米沙坦制剂在压片过程中的接触面积充分降低到能获得想要的延长保存期的粒度。而且，由于聚合物的凝胶特性，HCTZ从含有包衣的HCTZ的替米沙坦制剂中的溶出速率更加慢。另一种方法是分别制备能将其填充到胶囊中的大小和形状的替米沙坦和HCTZ的薄膜包衣片剂。通过将剂量分成两至四个单个的替米沙坦的小片和分成一或两个HCTZ的小片，可以使型号为1到0的胶囊填满。然而采用这种方法的药物，由于较大的胶囊外壳的延迟效应，相对单个个体而言，替米沙坦的溶解速率降低了。此外，考虑到病人的顺应性，认为零号长胶囊是不安全的。专利技术简述按照本专利技术，发现在制备含有替米沙坦和利尿剂的固定剂量组合物中与常规方法有关的上述问题都可以通过双层药片来克服，该双层药片包括在溶解片基质中含有基本上非结晶形式存在的替米沙坦的第一层，以及在崩解片基质中含有利尿剂的第二层。按照本专利技术的双层片，能使水溶性差的替米沙坦获得一种不受pH影响的大量溶解，从而使药物在生理pH水平更易于溶解，并且也能使利尿剂从快速崩解片基质中速释释放。同时，双层片结构克服了由利尿剂如HCTZ和替米沙坦制剂中的碱性成分不相容所导致的稳定性问题。另一方面，本专利技术涉及双层片技术的一种改进，并提供一种生产双层药物片剂的方法，包括步骤(i)形成第一片层组合物，通过a)制备替米沙坦、至少一种碱性试剂和任选的的增溶剂和/或结晶阻滞剂(retarder)的水溶液；b)喷雾干燥所述的水溶液，得到喷雾干燥的粒状物；c)混合所述的喷雾干燥的粒状物与水溶性的稀释液，得到预混合料；d)混合所述的预混合料和润滑剂，得到第一片层的最终混合物；e)任选的，在步骤a)到d)中的任何步骤加入其它的赋形剂和/或助剂；(ii)形成第二片层组合物，通过f)混合和/或粒化利尿剂和崩解片基质成分以及，任选的另外的赋形剂和/或助剂；g)再与润滑剂混合制得第二片层的最终混合物；(iii)将第一或第二片层组合物置入压片机中；(iv)压缩所述片层组合物，形成片层；(v)将另一部分片层组合物置入压片机中；并(vi)压缩两部分片层组合物，形成双层片。定义 这里，术语“基本上非结晶”是指包含非结晶成分至少90％，优选至少95％的产品，其是通过X-射线粉末衍射法测量的。术语“溶解片基质”是指药物片剂基础制剂，其具有速释释放(快速溶解)特性，在生理水性介质中易于溶解。术语“利尿剂”是指噻嗪类和噻嗪类似物利尿剂，如氢氯噻嗪(HCTZ)、氯帕胺、希帕胺、或氯噻酮(chlorotalidone)，以及任何其它的适于治疗高血压的利尿剂，如利尿灵、吡咯他尼及它们与氨氯吡咪和盐酸氨苯蝶啶的组合物。术语“崩解片基质”是指药物片剂基础制剂，其具有速释释放特性，在生理水性介质中易于膨胀和分散。优选实施方式的描述按照本专利技术的双层片，其包含在溶解片基质中含有基本上非结晶形式的替米沙坦的第一层和在崩解片基质中含有利尿剂的第二层。尽管活性成分替米沙坦的药用盐也可以使用，但它通常以其游离酸的形式被供给。因而在随后的制备过程中，替米沙坦一般被溶解并转变成基本上非结晶形式，它最初的结晶态和粒径对制得的双层片制剂的物理和生物药剂学的性质并不重要。然而优选例如通过过筛从起始原料中除去团块，使得在进一步的制备过程中易于润湿和分散。基本上非结晶形式的替米沙坦可以采用本领域技术人员已知的合适方法制备，例如，采用冷冻干燥水溶液、包衣流化床中的载体颗粒以及糖衣片或其它载体上的溶剂沉积。然而，优选的，基本上非结晶形式的替米沙坦可以采用下文描述的具体的喷雾干燥技术制备。其它的活性成分，如利尿剂，通常采用的是细结晶粉末，任选为细碎的、压碎的(peg-milled)或微粉化形式。例如，在干燥的分散系统(SympatecHelos/Rodos，焦距长100mm)中，采用激光散射法测量的氢氯噻嗪的粒径分布优选如下d10≤20μm，优选2到10μmd505到50μm，优选10到30μmd9020到100μm，优选40到80μm按照本专利技术的双层片，通常含有10到160mg，优选20到80mg的替米沙坦和6.25到50mg，优选12.5到25mg的利尿剂。目前优选的形式是分别含有40/12.5mg、80/12.5mg和80/25mg的替米沙坦和HCTZ双层片。第一片层含有分散在溶解片基质中以基本上非结晶形式存在的替米沙坦，其具有速释释放(快速溶解)性质。尽管碱性片基质是优选的，但溶解片基质可以具有酸性、中性或碱性性质。在一些优选的实施例中，溶解片基质包括碱性试剂、水溶性稀释剂以及，任选的其它赋形剂或助剂。合适的碱性试剂的具体实例是，碱金属氢氧化物如NaOH和KOH；碱性氨基酸，如精氨酸和赖氨酸；和葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)，优选氢氧化钠和葡甲胺。合适的水溶性稀释剂的具体实例是糖类，例如单糖如葡萄糖；寡聚糖如蔗糖、无水乳糖和乳糖一水合物；以及糖醇如山梨醇、甘露醇、半乳糖醇、核糖醇和木糖醇。优选稀释剂是山梨醇。其它的赋形剂和/或助剂是，例如选自粘合剂、载体、填充剂、润滑剂，流控制剂、结晶阻滞剂、增溶剂、着色本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双层药片，其包含在溶解片基质中含有基本上非结晶形式的替米沙坦的第一层和在崩解片基质中含有利尿剂的第二层。

【技术特征摘要】
1.一种双层药片，其包含在溶解片基质中含有基本上非结晶形式的替米沙坦的第一层和在崩解片基质中含有利尿剂的第二层。2.如权利要求1所述的双层药片，其中利尿剂选自氢氯噻嗪、速尿灵、氯噻酮、吡咯他尼、氨氯吡咪中至少一种。3.如权利要求2所述的双层药片，其中利尿剂是氢氯噻嗪。4.如权利要求1-3中任一项所述的双层药片，其中溶解片基质具有速释的特性。5.如权利要求1-4中任一项所述的双层药片，其中溶解片基质包含碱性试剂、水溶性稀释剂和任选的其它赋形剂和助剂。6.如权利要求5所述的双层药片，其中碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱性氨基酸和葡甲胺。7.如权利要求5或6所述的双层药片，其中水溶性稀释剂选自糖类，例如单糖如葡萄糖；低聚糖如蔗糖和乳糖；以及糖醇，如山梨醇、甘露醇、半乳糖醇、核糖醇和木糖醇。8.如权利要求5-7中任一项所述的双层药片，其中其它赋形剂和助剂选自粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流控剂、结晶阻滞剂、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂和乳化剂。9.如权利要求1-8中任一项所述的双层药片，其中第一片层的制备是通过喷雾干燥含有替米沙坦的水溶液和碱性试剂，获得喷雾干燥的颗粒，混合所述喷雾干燥的颗粒和水溶性稀释剂，得到预混合料，混合所述的预混合料和润滑剂获得最终混合物，并压缩该最终混合物形成第一片层。10.如权利要求1-10中任一项所述的双层药片，其中崩解片基质包括填充剂、粘合剂、崩解剂和任选的其它赋形剂和助剂。11.如权利要求10所述的双层药片，其中其它赋形剂和助剂选自载体、稀释剂、润滑剂、流控剂、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂和乳化剂。12.如权利要求1-11中任一项所述的双层药片，其含有10到160mg，优选20到80mg的替米沙坦和6.25到50mg，优选12....

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯弗里德尔，戈特弗里德谢普基，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]