一种替米沙坦铵盐晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种替米沙坦铵盐晶型及其制备方法，所述的替米沙坦铵盐晶型的CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角：3.9±0.2°、6.8±0.2°、7.6±0.2°、9.3±0.2°、13.2±0.2°、17.6±0.2°、19.6±0.2°、22.6±0.2°中。本发明专利技术还提供了制备该铵盐晶型的方法，该方法具体为：将替米沙坦粗品溶于醇类溶剂，加入氨水，搅拌至溶解，继续保温搅拌2~30小时，固体析出，降温至0~10℃，过滤，烘干，得替米沙坦铵盐晶型。本发明专利技术方法所得替米沙坦铵盐晶型具有理化性质稳定、纯度高等特点，且其制备方法操作简单，收率及纯度高，易于烘干，重现性好，更易于商业化大生产，可用于替代原有的替米沙坦，并具有很高的推广和应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种替米沙坦铵盐晶型及其制备方法。
技术介绍
替米沙坦(Telmisartan，式I)是一种口服有效的非肽类血管紧缩素II型拮抗剂的抗高血压药。勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)于1998年首次在美国以品牌品Micardis(美卡素)成功上市替米沙坦，用于1日1次口服治疗高血压，单独使用或与其它抗高血压药合用。替米沙坦粗品具有溶解度低、长期稳定性差等缺点，而选择制成替米沙坦盐可有效解决溶出度及贮藏问题，现有专利提供大量制备替米沙坦盐型的晶型及工艺，然而工艺复杂，并不利于工业化的生产。目前替米沙坦盐型专利大部分为无机盐型、天然氨基酸盐型，而有机碱型专利报道较少，其中WO2007/147889A2公开了一种替米沙坦铵盐制备方法，该专利选择氨水为有机碱，后处理过程采用冻干法析晶，对设备要求较高，操作繁琐，不利于实验室工艺重复及工业化大生产。现有技术公开了替米沙坦铵盐的无定形。无定形物质的微观结构是分子或原子的无序结合。固体药物从内部结构质点排列状态可分为晶体与无定形体。晶体是固体药物内部结构中的质点(原子、离子、分子)在空间有规律的周期性排列。质点排列的周期性是指在一定方向上每隔一定距离就重复出现相同质点的排列。固体药物内部结构中质点无规则排列的固态物质为无定形体，或称非晶体。由于晶体具有自发地生长成为一个结晶多面体，即以平面作为与周围介质的分界面，因此晶体的外表具有整齐、规则的几何外形,无定形体则无此种特征。基于晶体和无定形的上述区别特征，使得替米沙坦铵盐无定形固体溶解度较大，吸收较快，但它是最大能量形式，有热力学不稳定性和转化为稳定形式——结晶型的趋势，它包含杂质较多，分子排列紊乱而化学稳定性差，故在药学应用上实际价值较少。本专利技术人在研究替米沙坦的盐型过程中，意外地发现替米沙坦铵盐新晶型，本专利技术铵盐新晶型相对于无定形药物晶型制备方法要求高、易聚合等缺点，具备理化性质稳定、颗粒均一、纯度高、制备方法简单等特点，其制备设备要求低，收率高，易于烘干，重现性好，更易于商业化大生产，具有很高的推广和应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种理化性质稳定、操作简便且适合工业化生产的替米沙坦铵盐新晶型及其制备方法.本专利技术的第一方面，提供了一种替米沙坦铵盐晶型，所述的铵盐的差示扫描量热法(DSC)图如图1所示，在138.37℃左右有一吸收峰，该温度区域为铵盐转化阶段，而在214.49℃和270.26℃左右处吸收峰则为替米沙坦分解转化阶段。替米沙坦铵盐的结构式如下(式II)，分子式为C33H33N5O2，分子量为531.26。更优选地本专利技术提供的替米沙坦铵盐晶型的X射线粉末衍射图(图2)在3.9±0.2°、6.8±0.2°、7.6±0.2°、9.3±0.2°、13.2±0.2°、17.6±0.2°、19.6±0.2°、22.6±0.2°处有专属特征吸收峰。更优选地本专利技术提供的替米沙坦铵盐晶型具有实质上如图2所述的X-射线粉末衍射图。更优选地本专利技术提供的替米沙坦铵盐晶型具有实质上如图3的红外光谱图(傅里叶红外溴化钾压片法检测)。另一方面本专利技术还提供一种制备该替米沙坦铵盐晶型的制备方法，步骤如下：将替米沙坦粗品溶于醇类溶剂中，加入适量氨水，搅拌至溶解，继续保温搅拌2～30小时，固体析出，降温至0～10℃，过滤，烘干，得替米沙坦铵盐。所用搅拌设备选用本领域具有搅拌效果的替米沙坦结晶釜即可。为实现本专利技术目的，作为优选的方案，其中：所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选为乙醇；所述替米沙坦粗品质量与醇类溶剂体积比为1g：(1～20)ml；所述替米沙坦粗品质量与氨水质量比为1g：(0.2～0.5)g；所述保温温度为-10～50℃，进一步优选为10-30℃；所述的替米沙坦溶解后保温搅拌时间为2～30小时，进一步优选为5-15小时；所述的烘干温度为20～90℃，进一步优选为60℃。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的替米沙坦铵盐晶型的差示扫描量热图。图2为本专利技术实施例1制备的替米沙坦铵盐晶型的X射线粉末衍射图。图3为本专利技术实施例1制备的替米沙坦铵盐晶型的红外光谱图。具体实施方式为了进一步了解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。原料和通用测试方法：实施例中所用的替米沙坦粗品参考CN201310270872.5实施例7制备得到的。X-射线粉末衍射(XRD)仪器：荷兰帕纳科X’pertPro型：辐射源：铜靶在室温条件下扫描：电压：45kv，电流：40mA，起始2θ：2000°，扫描范围：3.0000～50.0000°，步长：0.017°，测量时间：50.2秒/步；差示扫描量热法分析(DSC)仪器：瑞士梅特勒-托利多DSC1型，30～300℃范围，加热速率：10℃/min，氮气流速：40ml/min；红外分光光度法(FTIR)分析仪器：美国Nicoletis5傅里叶变红外光谱仪：溴化钾压片法，分辨率：4.0cm-1；实施例1：向1500L溶解釜中抽入1000L无水乙醇，投入替米沙坦粗品20.0kg，再抽入氨水6kg，控温10～15℃搅拌至溶清，压滤至替米沙坦结晶釜中，继续保温10～15℃搅拌5～10小时，再缓慢降温至5℃，离心，60℃真空烘干，出料，得替米沙坦铵盐19.9g，收率为96.3％，纯度为99.9％。结果：对所得替米沙坦铵盐晶型进行DSC测试、XRD测试和FTIR测试。图1是实施例1得到的替米沙坦铵盐晶型DSC图谱，从图1中可以看到，在138.37℃、214.49℃和270.26℃处有吸收峰。图2是实施例1得到的替米沙坦铵盐晶型X-射线粉末衍射图，从图2中可以看出，在2θ值为3.9±0.2°、6.8±0.2°、7.6±0.2°、9.3±0.2°、13.2±0.2°、17.6±0.2°、19.6±0.2°、22.6±0.2°处有专属特征吸收峰。图3是实施例1得到的替米沙坦铵盐晶型FTIR图谱。实施例2：向1500L溶解釜中抽入800L甲醇，投入替米沙坦粗品20.0kg，再抽入氨水6.5kg，控温0～10℃搅拌至溶清，压滤至替米沙坦结晶釜中，继续保温0～10℃搅拌10～15小时，再缓慢降温至5℃，离心，50℃真空烘干，出料，得替米沙坦铵盐19.7g，收率为96.3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替米沙坦铵盐晶型，其特征在于，所述铵盐晶型用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角：3.9±0.2°、6.8±0.2°、7.6±0.2°、9.3±0.2°、13.2±0.2°、17.6±0.2°、19.6±0.2°、22.6±0.2°。

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦铵盐晶型，其特征在于，所述铵盐晶型用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角：3.9±0.2°、6.8±0.2°、7.6±0.2°、9.3±0.2°、13.2±0.2°、17.6±0.2°、19.6±0.2°、22.6±0.2°。
2.根据权利要求1所述的替米沙坦铵盐晶型，其特征在于，所述铵盐晶型的差示扫描量热法在138.37℃、214.49℃和270.26℃处有吸收峰。
3.根据权利要求1所述的替米沙坦铵盐晶型，其特征在于，所述铵盐晶型具有图2所示的X-射线粉末衍射图和具有图3所示的红外光谱图。
4.一种制备权利要求1～3中任一项所述的替米沙坦铵盐晶型的方法，其特征在于该方法步骤如下：将替米沙坦粗品溶于醇类溶剂中，加入氨水，搅拌至溶解，继续保温搅拌2～...

【专利技术属性】
技术研发人员：周燕宝，金从阳，张文灵，王鹏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33