一种2‑芳基‑1,3‑二氢苯并咪唑衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种2‑芳基‑1,3‑二氢苯并咪唑衍生物及其合成方法和应用。所述2‑芳基‑1,3‑二氢苯并咪唑衍生物的合成方法为：取4‑硝基邻苯二胺和2,4‑二氯苯甲醛置于有机溶剂中，于常温或加热条件下反应，所得反应物抽滤，即得目标物粗品。申请人对本发明专利技术所述化合物的抗肾纤维化、抗慢性肾病活性研究表明，该化合物体外抗肾纤维化活性显著，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肾纤维化、抗慢性肾病药物的制备。本发明专利技术所述化合物具有如下式(I)所示的化学结构：

【技术实现步骤摘要】
一种2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物及其合成方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物及其合成方法和应用。
技术介绍
慢性肾脏病以肾功能进行性丧失、细胞外基质(ECM)大量聚积所导致的肾纤维化为特征，主要包括肾小球硬化和小管间质纤维化。肾间质纤维化几乎是所有慢性肾脏疾病发展的最终结果，与肾功能衰竭进展密切相关，是导致终末期肾衰竭的主要病因。若早期对肾脏纤维化进行干预治疗，将有助于延缓慢性肾脏病进展，极大减少终末期肾病的发生率及其并发症，减轻其所造成的社会经济负担。研究发现，转化生长因子-β(TGF-β)及其介导的Smad信号通路在肾间质纤维化中起重要作用，被认为是最关键、最强的纤维化诱导因子，参与肾纤维化的各个环节中。它的过度表达能够刺激系膜细胞、间质成纤维细胞合成大量胶原蛋白(Collagen)、纤连蛋白(FN)和层粘连蛋白(LN)，刺激成纤维细胞增殖并活化成肌成纤维细胞，促进ECM的分泌与沉积。TGF-β还能介导肾小管上皮细胞向间质细胞的转分化(EMT)。目前临床上尚无有效的抗肾脏纤维化的治疗方法。拮抗TGF-β及其介导的信号通路，抑制ECM合成或促进其降解，可能为寻找治疗肾脏纤维化提供一个有效的途径。苯并咪唑是一类重要的芳香杂环化合物，该类化合物常见于一些生物活性分子中，例如：维生素B12就包含有一个5,6-二甲基苯并咪唑基团。苯并咪唑类化合物具有多种生物活性，因此多种含有苯并咪唑骨架的化合物已经应用于临床，例如雷贝拉唑和奥美拉唑可以用于治疗胃溃疡；阿苯达唑和奥苯达唑可用于抗寄生虫；替米沙坦和坎地沙坦可用于抗高血压。该类化合物有着良好的发展前景，但是目前还未见有2-(2,4-二氯苯基)-5-硝基-1,3-二氢苯并咪唑及其合成和应用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种新的2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物即2-(2,4-二氯苯基)-5-硝基-1,3-二氢苯并咪唑，以及它的合成方法和应用。本专利技术涉及具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：上述式(I)所示化合物的化学名称为2-(2,4-二氯苯基)-5-硝基-1,3-二氢苯并咪唑，分子量为：310.1。上述式(I)所示化合物的合成方法为：取4-硝基邻苯二胺和2,4-二氯苯甲醛置于有机溶剂中，于常温或加热条件下反应，所得反应物抽滤，即得目标物粗品。在合成时，经历缩合、环化等反应，才得到目标物。申请人采用“一锅法”完成以上过程，无需分离中间产物。合成路线如下：本专利技术所述合成方法中，所用原料4-硝基邻苯二胺的用量通常为另一原料2,4-二氯苯甲醛的物质量的1～3倍。本专利技术所述合成方法中，所述的有机溶剂可以是选自无水甲醇、无水乙醇、丙酮、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合，当有机溶剂的选择为上述任意两种以上的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。所述有机溶剂的用量可以根据需要确定，具体可以按10mmol的4-硝基-邻苯二胺加入50～80ml有机溶剂为基准来计算。本专利技术所述合成方法中，4-硝基邻苯二胺和2,4-二氯苯甲醛在有机溶剂中的反应可以在常温或加热条件下进行，优选是在加热条件下进行，进一步优选在40℃至有机溶剂的回流温度下进行。反应是否完全可以可采用TLC跟踪检测。反应的方式优选采用回流反应，当采用回流反应时，反应更优选在有机溶剂的回流温度下进行，在上述限定条件下反应至完全大约需要6～12h的时间。反应完成后，所得反应物冷却后抽滤，收集滤饼即为目标物粗品。上述合成方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析或重结晶的方式来进行纯化。当采用硅胶柱层析的方式进行纯化时，用由体积比为100：10～40的石油醚和二氯甲烷组成的洗脱剂进行洗脱，洗脱液蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。当采用重结晶的方式进行纯化时，用由体积比为100：10～30的无水甲醇和二氯甲烷组成的溶剂进行重结晶。本专利技术还包括上述式(I)所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药物中的应用。本专利技术还包括以上述式(I)所述化合物作为活性成分制备的抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药物。与现有技术相比，本专利技术提供了一种2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物即2-(2,4-二氯苯基)-5-硝基-1,3-二氢苯并咪唑及其合成方法和应用。申请人对本专利技术所述化合物的抗肾纤维化、抗慢性肾病活性研究表明，该化合物体外抗肾纤维化活性显著，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肾纤维化、抗慢性肾病药物的制备。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术实施例1制得的最终产物的核磁共振碳谱图；图3为本专利技术实施例1制得的最终产物的蛋白质免疫印迹实验图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述,以更好地理解本专利技术的内容,但本专利技术并不限于以下实施例。实施例11)将1.53g(10mmol)的4-硝基邻苯二胺，1.75g(10mmol)的2,4-二氯苯甲醛,50ml无水甲醇加入150ml圆底烧瓶，加热至回流温度回流反应8h。待反应结束，静置冷却至室温，抽滤得到橙色粗产物。2)粗产物以石油醚：二氯甲烷＝100:20(体积比)组成的溶剂作为洗脱剂，硅胶柱层析，得到橙色固体产物(2.85g，产率92％)。对所得橙色固体产物进行核磁表征，其核磁共振氢谱和碳谱分别如图1和2所示。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.85(s,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ153.99,151.04,136.68,135.80,135.72,133.25,131.63,130.58,129.34,127.70,124.79,113.23,112.98.因此，可确定上述橙色固体产物为：2-(2,4-二氯苯基)-5-硝基-1,3-二氢苯并咪唑，其化学结构式如下式(I)所示：实施例21)将1.53g(10mmol)的4-硝基邻苯二胺，0.88g(5mmol)的2,4-二氯苯甲醛,50ml无水乙醇加入150ml圆底烧瓶，加热至回流温度回流反应8h。待反应结束，静置冷却至室温，抽滤得到橙色粗产物。2)粗产物以石油醚：二氯甲烷＝100:15(体积比)组成的溶剂作为洗脱剂，柱层析，得到橙色固体产物(1.36g，产率88％)。所得橙色固体产物经过核磁表征，确定为本专利技术所述的2-(2,4-二氯苯基)-5-硝基-1,3-二氢苯并咪唑。实施例31)将1.53g(10mmol)的4-硝基邻苯二胺，1.75g(10mmol)的2,4-二氯苯甲醛,25ml甲无水醇和25ml无水乙醇加入150ml圆底烧瓶，加热至回流温度回流反应6h。待反应结束，静置冷却至室温，抽滤得到橙色粗产物。2)粗产物以体积比石油醚：二氯甲烷＝100:15(体积比)组成的溶剂作为洗脱剂，柱层本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取4-硝基邻苯二胺和2,4-二氯苯甲醛置于有机溶剂中，于常温或加热条件下反应，所得反应物抽滤，即得目标物粗品。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、丙酮、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述反应在40℃至有机溶剂的回流温度下进行。5.根据权利要求2～4中任一项所述的合成方法，其特征在于：还包括纯化步骤：具...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭艳，刘友华，卢幸，洪雪，
申请(专利权)人：广西师范大学，南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：广西;45