一种替米沙坦的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种替米沙坦的合成方法，包括以下步骤：以2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1‑甲基‑苯并眯唑‑2‑基)‑苯并咪唑为原料，先与对氨基溴苄发生取代反应，然后经过重氮化反应，最后在醋酸钯催化体系下，与2‑羧酸苯硼酸钠在甲基四氢呋喃/碳酸钾/三苯基膦共同作用下发生缩合反应生成替米沙坦。该合成路线是一条全新的合成路线，有较大创新性，原料价格便宜，反应条件温和，对环境污染较小，具有较大的工业化应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦的合成方法
本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种替米沙坦的合成方法。
技术介绍
替米沙坦，又名美卡素、沙汀宁、邦坦、迪赛平等，化学名为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，英文名为Telmisartan，结构式如下所示。替米沙坦最早由德国BoehringerIngelheim药厂开发，于1999年首次在美国上市，商品名为Micardis。2001年在我国进口上市，是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂，属于化学药品第二类新药。替米沙坦替代血管紧张素Ⅱ受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT1受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT1受体结合，该结合作用持久。降压稳定不引起咳嗽。在众多抗高血压治疗药物中血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是20世纪90年代出现的新一代抗高血压药，该品作为一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具备维持心血管系统的正常调节功能、对高血压造成的器官损害有效等优点，疗效良好而不良反应小，一日一次用药能稳定降压，比早期的同类品种在治疗特性上有进一步的改进，是一种较好的抗高血压药物。目前国内外文献报道替米沙坦较多的工艺路线，最常采用的方法就是利用中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑(化合物2)合成得到替米沙坦，化合物2的结构式如下所示。以化合物2为原料合成替米沙坦主要有以下几种常见方法：其中，R＝CN,或COOCH3，或COOC(CH3)3。一、氰基路线(R＝CN)US20040236113报道了用化合物2与4’-溴甲基联苯-2-氰反应生成替米沙坦的氰基化衍生物，再氰基水解即可得到替米沙坦。该方法路线较为简单，氰基水解也较为完全，但是中间体4’-溴甲基联苯-2-氰价格昂贵，而且合成过程中需要用到剧毒的氰化钠，对人体危害较大，对环境也有较大的负面作用，因此限制了其大规模使用。二、羧酸甲酯路线(R＝COOCH3)OrgProcResDev，2007，11(1)：81-85和US2007028784，US2006009488等文献报道了化合物2与4’-溴甲基联苯-2-甲酯反应，生成替米沙坦羧酸甲酯衍生物，然后再水解得到替米沙坦。该方法合成路线较短，但是水解容易反应不完全，粗品纯度相对较低,后处理较为繁琐，且产品需要精制。三、羧酸叔丁酯路线(R＝COOC(CH3)3)J.Med.Chem，1993，36(25)：4040-4051报道了化合物2与4’-溴甲基联苯-2-叔丁酯反应生成替米沙坦羧酸叔丁酯衍生物，然后水解得到替米沙坦，与羧酸甲酯路线类似，叔丁酯水解容易反应不完全，且反应不稳定，叔丁基易脱去，使反应不易控制，杂质较多，粗品纯度相对较低，收率也较低，不利于大规模工业化生产。四、对溴溴苄路线US20060264644报道了化合物2与对溴溴苄反应生成，然后在醋酸钯作为催化剂，四氢呋喃/碳酸钾/三苯基膦共同作用下生成替米沙坦，该反应路线也较短，但是对溴溴苄价格昂贵，且能与水蒸气一起挥发，易升华，损失大，经常需要补加，因此原料综合成本较高。Scheme2替米沙坦合成对溴溴苄路线以上几种方法均以相同的中间体化合物2为原料合成得到替米沙坦。由于2结构也较复杂，也不易得，目前其合成是由结构较为简单的3-甲基-4-硝基苯甲酸(化合物5)，经过酯化、还原、酰化、硝化、还原、环合和缩合等多步反应制得。2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑的合成：路线五：其他的合成路线此外，唐朝军、陈为人等人在CN101024631里报道了替米沙坦的另一种合成方法，该方法以化合物11为原料，先酰氯化、缩合，然后与4’-溴甲基联苯-2-叔丁酯(或甲酯)反应，最后经过两步水解得到替米沙坦，该路线虽然新颖，但是合成路线较长，总收率较低，因此原料成本很高，不利于工业化生产。综合以上合成路线，均有各自的优势，也存在一些弊端，有必要开发一种替米沙坦新的合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种路线新颖、原料价格便宜，对环境污染较小的替米沙坦的合成方法。一种替米沙坦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑为原料，在缚酸剂存在下，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DME)、二氧六环或二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，与对氨基溴苄经过取代反应生成4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}苯胺(化合物16)；(2)4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}苯胺在亚硝酸钠、盐酸、-15～5℃条件下发生重氮化反应，得到4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯(化合物17)；(3)以醋酸钯、氯化钯或硫酸钯为催化剂，以四氢呋喃或甲基四氢呋喃为溶剂，在碳酸钾、三苯基磷联合作用下，4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯与2-羧酸苯硼酸钠发生缩合反应得到替米沙坦。本专利技术替米沙坦合成方法的具体合成路线如下：进一步地，步骤(1)缚酸剂可选用碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠等无机碱，也可采用三乙胺或三正丁胺等有机碱，优选碳酸钾；步骤(2)重氮化反应温度控制在0～5℃。为了节约资源，步骤(3)反应催化剂与2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑的重量比为0.001～0.02:1。步骤(3)缩合反应温度选择50～100℃，优选65℃。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：本专利技术开发了一条替米沙坦的合成方法，是一条全新的合成路线，有较大创新性，原料对氨基溴苄结构简单，价格便宜，较易获得，摒弃了氰基路线剧毒品氰化钠的使用；避免了羧酸甲酯(叔丁酯)路线酯基水解不完全、杂质较大、产品纯度低的缺陷；也避免了对溴溴苄路线及其他路线原料成本较高的缺点；反应条件温和，容易操作控制，对环境污染较小，适合工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：实施例14-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}苯胺的制备在500mL四口瓶中加入2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑30.4g(0.1mol)，DMSO150mL，开启搅拌，然后依次加入碳酸钾13.8g(0.1mol)，对氨基溴苄18.6g(0.1mol)，室温反应10h，加入1200mL甲苯，600mL水，搅拌片刻，分层，有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得油状物，加入正己烷50mL，搅拌片刻，有固体析出，过滤收集固体，直接用于下一步。实施例24-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯的制备将上步反应得到的固体，加入120mL水，100mL30％盐酸，搅拌冷却，在0～5℃下滴加亚硝酸钠溶液(6.9gNaNO2溶于30g水)，滴完后，继续保温2h，然后加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替米沙坦新的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）以2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1‑甲基‑苯并眯唑‑2‑基)‑苯并咪唑为原料，在缚酸剂存在下，以N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）、N,N‑二甲基乙酰胺(DME)、二氧六环或二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，与对氨基溴苄经过取代反应生成4‑{[2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑‑1‑基]甲基}苯胺；（2）4‑{[2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑‑1‑基]甲基}苯胺在亚硝酸钠、盐酸、‑15～5℃条件下发生重氮化反应，得到4‑{[2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑‑1‑基]甲基}氯苯；                              （3）以醋酸钯、氯化钯或硫酸钯为催化剂，以四氢呋喃或甲基四氢呋喃为溶剂，在碳酸钾、三苯基磷联合作用下，4‑{[2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑‑1‑基]甲基}氯苯与2‑羧酸苯硼酸钠发生缩合反应得到替米沙坦。

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）以2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑为原料，在缚酸剂存在下，以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺(DME)、二氧六环或二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，与对氨基溴苄经过取代反应生成4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}苯胺，所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或三正丁胺；（2）4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}苯胺在亚硝酸钠、盐酸、-15～5℃条件下发生重氮化反应，得到4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯；...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵海龙，盛金火，张晓伟，赵斌峰，钱志英，陈晓红，
申请(专利权)人：浙江金立源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33